Определение мутаций в 8, 11, 17 экзонах гена с-KIT методом ПЦР и секвенирования (кровь) в Эльхотово

Зачем сдавать этот анализ?

- подбор препарата для таргетной терапии гастроинтестинальной стромальной опухоли, меланомы и ряда других опухолей

- прогноз рецидивов заболевания

Подробное описание исследования

Ген KIT находится на длинном плече 4-й хромосомы (4q11–4q13), в его состав входит 21 экзон. Продуктом экспрессии гена является CD117 - рецепторный белок тирозинкиназы.

CD117(кластер дифференцировки 117, рецептор фактора роста тучных и стволовых клеток (SCFR), протоонкоген c-kit, kit-протеин) - трансмембранный гликопротеид, принадлежащий к III типу рецепторных тирозинкиназ.

Рецептор синтезируется на поверхности гемопоэтических стволовых клеток, полипотентных клеток и промиелобластов. Обнаруживается в интерстициальных клетках Кахаля в стенке органов ЖКТ, клетках потовых желез, на поверхности тучных клеток и меланоцитов. Рецептор с-KIT включает в себя внеклеточный иммуноглобулиноподобный домен, трансмембранный, подмембранный и внутриклеточный домены. Сигнальные пути, которые он активирует, контролируют рост, деление (пролиферацию), выживаемость и миграцию клеток.

Тирозинкиназа c-KIT – клеточный гомолог вирусного онкогена vKit, который связывают с развитием саркомы у кошек.

 В структуре гена KIT выделяют четыре важнейших экзона, мутации в которых чаще всего приводят к развитию опухолей. Это экзоны 9, 11, 13 и 17. Активирующие мутации в гене KIT играют роль в развитии гастроинтестинальных стромальнаых опухолей, острого миелоидного лейкоза, меланомы, семиномы, мастоцитоза. Инактивирующие мутации связывают с аозникновением генетического заболевания пибальдизм.

Большинство гастроинтестинальных опухолей несет активирующие мутации в гене с-KIT (до 85% случаев), которые классифицируются на делеции (утрата нуклеотида), дупликации (повтор), инсерции (вставка другой последовательности ДНК) и точечные мутации. Насчитывают более 300 типов активирующих мутаций с-KIT. Чаще всего мутации происходят в 11 и 9 экзонах (участках), реже в 13 и 17 экзонах. 

В подавляющем большинстве случаев происходят делеции или замены 550–560 кодонов 11 экзона. Делеции 557-558 кодонов 11 экзона гена c-KIT регистрируются в 28% случаев гастроинтестинальной стромальной опухоли. Исследования показали, что такие мутации связаны с повышенным риском метастазирования, рецидивов и указывают на плохой прогноз. Почти все гастроинтестинальные стромальные опухоли, несущие делецию 11 экзона гена с-KIT входят в группу высокого риска прогрессирования заболевания или имеют явную злокачественность, что указывает на более агрессивное клиническое проявление опухолей с такой делецией.

Дупликации в 11 экзоне чаще всего диагностируют у женщин с желудочной локализацией гастроинтестинальной стромальной опухоли и связаны с благоприятным прогнозом.

Мутации в 9 экзоне встречаются примерно в 15% случаев гастроинтестинальной стромальной опухоли и характерны для опухолей тонкой кишки.

При назначении таргетной терапии при метастатической ГИСО важно учитывать чувствительность мутаций к KIT-ингибитором. Наиболее выраженный ответ на терапию отмечен при наличии мутаций в 11 экзоне, меньший - при мутациях в 9 экзоне и отсутствие ответа при мутациях в 13 и 17 экзонах гена KIT.

В 10-15% случаев меланомы обнаружены мутации в гене c-Kit. Высокая чувствительность меланомы к терапии KIT-ингибиторами отмечается при  мутациях в 11 и 13 экзонах (W557, V559, L576P, K642E), минимальный ответ или отсутствие чувствительности наблюдается при мутации в 17 экзоне.  

Сегодня мутации с-KIT являются необходимым клиническим маркером, позволяющим предсказать и оценить эффективность терапии ряда опухолей.

Для индивидуализации терапии больных также необходимы полный клинический анамнез, точное гистологическое исследование опухолевого образца и его молекулярно-генетический анализ для определения активированных онкогенов. 

Источники

1. Клинические рекомендации «Гастроинтестинальные стромальные опухоли», утв. Министерством здравоохранения Российской Федерации, 2018 г.
2. Гвалдин Д.Ю. Современные представления о молекулярных механизмах в онкогенезе гастроинтестинальных стромальных опухолей. // Гвалдин Д.Ю., Омельчук Е.П., Тимошкина Н.Н., Трифанов В.С., Сидоренко Ю.С. – Вопросы онкологии, 2020 г. №1. С.13-22.
3. H.Wong, A.Boussouar, L.Mazelin, S.Tauszig-Delamasure, Y.Sun, D.Goldschneider, A.Paradisi, P.Mehlen. The Proto-oncogene c-Kit inhibits tumor growth by behaving as a dependence receptor. – Molecular cell, 2018. Nov 1;72(3):413-425.e5. Doi: 10.1016/j.molcel.2018.08.040. 

Что еще назначают с этим исследованием