Генная терапия рака

Что такое генная терапия

Генная терапия — это лечение заболеваний с помощью коррекции повреждённых генов. Она предполагает введение в организм нормальной копии гена для исправления дефектного, вызывающего болезнь. Генная терапия бывает двух видов. Первый — in vivo: в организм человека вводят раствор, содержащий здоровые гены. Для доставки в клетки нового генетического материала используются векторы. Это могут быть вирусы (например, аденовирус) или невирусные частицы. Гены на векторе-носителе достигают нужных клеток и встраиваются в них.

Второй — ex vivo: у пациента берут кровь или другой биоматериал, вычленяют из него необходимые клетки, вносят в них необходимый генетический материал, размножают до нужного количества и вводят обратно пациенту. Второй метод также называют клеточной терапией, так как в этом случае для лечения производят трансплантацию генетически модифицированных клеток.

Схема генной терапии тяжёлого комбинированного иммунодефицита, вызванного мутациями гена аденозиндезаминазы (АДА)

На сегодняшний день известно около 7 тыс. заболеваний, связанных с генетическими поломками. Ещё в 1970-е годы учёные предположили, что их можно лечить с помощью коррекции ДНК. Однако первое клиническое испытание генной терапии провели только в 1990 году. Сначала генная терапия применялась при лечении иммунодефицитных синдромов, затем этот метод начали использовать в терапии других заболеваний, в том числе рака.

Сейчас в разных странах мира ведутся тысячи испытаний в сфере генной терапии. Однако до эпохи, когда с любым недугом можно будет справиться, далеко. Пока такие препараты применяются для лечения небольшого количества заболеваний, а один курс терапии стоит миллионы долларов. Например, один укол препарата для лечения спинальной мышечной атрофии стоит более 2,1 млн долларов.

Американский учёный Уильям Френч Андерсон первым в мире успешно применил метод генной терапии

Генная терапия онкологических заболеваний

Рак — тоже генетическое заболевание, так как причиной развития любой раковой опухоли становятся мутации. В процессе естественного деления клеток регулярно происходят изменения в генах. Чаще всего такую «неудачную» клетку уничтожает иммунная система, но иногда она выживает. Изменившиеся гены начинают по-другому кодировать белковые структуры, которые регулируют рост и деление клеток, а также репарацию (починку) сломанной ДНК.

С момента зарождения идеи о генной терапии ведутся разработки препаратов, которые могли бы исправить поломки, приводящие к развитию опухоли, или использовать их в качестве мишени для иммунной системы, которая сможет самостоятельно уничтожить злокачественные клетки.

Основные методы генной терапии рака

В научных изданиях регулярно появляются сообщения о новых достижениях в сфере лечения рака. Методы генной терапии онкологических заболеваний можно разделить на несколько видов.

«Суицидная терапия»: в клетки опухоли с помощью векторов (чаще всего вирусов) вводят определённые гены, которые различными способами провоцируют разрушение клетки. Одной из первых разработок в этой сфере была терапия с помощью вируса простого герпеса и препарата «Ганцикловир». В опухолевые клетки доставлялся ген HSV-TK (тимидинкиназа вируса простого герпеса). Затем пациент принимал противовирусный препарат «Ганцикловир», который под воздействием HSV-TK превращался в токсичное вещество. Оно не выходило за пределы клеточной оболочки, потому что было связано с ДНК, и убивало клетку. А в 2022 году FDA (Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США) одобрило генную терапию рака мочевого пузыря, которая действует по сходному принципу. Препарат представляет собой аденовирусный вектор, неспособный к размножению, который приносит в раковые клетки ген интерферона-α-2b. В них начинает вырабатываться интерферон, который стимулирует апоптоз («самоубийство») злокачественных клеток. С помощью этой методики у многих пациентов удалось достичь ремиссии заболевания.

Активация генов-онкосупрессоров. Это гены, которые кодируют белки, подавляющие деление клеток и образование опухолей. Известно более 20 таких генов, наиболее изученный — ген р53, который контролирует цикл клеточного развития. В клетках половины злокачественных опухолей он повреждён. Делались попытки доставить в клетки раковой опухоли нормальный ген р53 с помощью вирусного вектора. На основе этой технологии выпустили несколько препаратов, однако данные об их эффективности противоречивы. Тем не менее исследования возможностей этого метода продолжаются.

Подавление онкогенов. В онкогены после мутации превращаются обычные гены, которые регулируют клеточный рост и дифференцировку (распределение клеток по функциям). «Заглушить» их помогает адресная доставка в клетки опухоли микроРНК — молекулы, которая помогает клеткам контролировать количество и виды вырабатываемых ими белков. Во время клинических испытаний такой способ лечения демонстрировал хорошие результаты при терапии меланомы, рака печени и других солидных опухолей Солидная опухольНовообразование, которое представляет собой плотное скопление клеток. Противоположность солидных опухолей — онкологических заболеваний крови или лимфы, при которых не формируется твёрдых новообразований..

Онколитические вирусы — в организм пациента вводят генно-модифицированные вирусы, которые не размножаются в здоровых тканях, а проникают только в раковые клетки, разрушая их изнутри. В этом направлении ведётся много разработок, но главной сложностью в применении этой методики остаётся риск того, что вирусы начнут поражать здоровые клетки или их начнёт уничтожать иммунная система. Сейчас в мире зарегистрировано три препарата на основе онколитических вирусов, проводится более 200 клинических исследований в этом направлении.

РНК-терапия (вакцины от рака). Сейчас во многих странах, в том числе и в России, активно ведётся разработка РНК-вакцины от рака. Для создания вакцины берут биопсийный материал (фрагменты опухоли), определяют, какие мутации есть в раковых клетках и какие именно белки (неоантигены), вызывающие рост опухоли, они кодируют. Затем учёные реконструируют мРНК — генетические матрицы, которые будут кодировать такие же белки. Их вводят в организм пациента, чтобы научить иммунную систему реагировать на аналогичные белки в раковых клетках. После этого к борьбе с опухолью подключается собственный иммунитет. Это перспективный метод лечения разных видов рака, хотя у него есть существенный недостаток: вакцину необходимо производить для каждого пациента индивидуально.

Иммунотерапия. Часто её выделяют как отдельный вид лечения, но этот метод вполне можно отнести к генной терапии, так как для достижения результата воздействуют на гены клеток иммунной системы. К иммунотерапии относится CAR-T-клеточная терапия, с помощью которой вполне успешно лечат некоторые виды лимфом и лейкозов. А вот в борьбе с солидными опухолями такого успеха с её помощью добиться не удалось.

Суть метода сводится к тому, что у пациентов берут иммунные Т-клетки (Т-лимфоциты), специальным образом обрабатывают и вводят обратно в организм. В норме Т-клетки уничтожают чужеродные белки, вирусы и бактерии. Должны они бороться и со злокачественными клетками, но последние обладают способностью мимикрии, поэтому иммунная система их не замечает. Учёные научились присоединять к Т-клеткам пациента специальный рецептор (CAR — аббревиатура от chimeric antigen receptor, «химерный антигенный рецептор»). С его помощью иммунная клетка начинает распознавать раковые клетки и разрушать их.

CAR-T-клеточная терапия — эффективный метод лечения рака с помощью модифицированных клеток иммунной системы

Генная терапия рака в мире и в России

С каждым годом в мире увеличивается количество новых случаев рака. Если в 2022 году их было 20 млн, то к 2050 году, по прогнозам ВОЗ, этот показатель вырастет до 35 млн. Это связано с тем, что население планеты растёт и одновременно стареет, а онкологические заболевания чаще всего развиваются именно в пожилом возрасте. Это не слишком радостный прогноз, но у него есть и хорошая сторона: благодаря своей распространённости онкологические заболевания стали драйвером развития медицины и фармакологии. И генная терапия — одно из самых перспективных направлений. Сообщения о клинических испытаниях и выводе на рынок новых препаратов, так или иначе подпадающих под определение «генная терапия», появляются регулярно. Больше всего исследований ведётся в США (на их долю приходится чуть менее половины этого рынка) и Европе.

По данным международной исследовательской компании Global Market Insights, в 2023 году мировой рынок генной терапии оценивался в 2,2 млрд долларов США. А к концу 2032 года, по ожиданиям специалистов, он вырастет в пять раз, до 11,8 млрд долларов. Это показывает, насколько активно ведутся исследования в этом направлении и насколько востребованы новые методы терапии. По мере развития рынка генная терапия рака станет более доступной для пациентов.

В России также активно ведётся работа по поиску способов лечения рака. В 2024 году стало известно, что учёные НИЦ эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи, МНИОИ им. П. А. Герцена и НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина завершили доклинические испытания вакцины от рака. В скором времени они приступят к клиническим испытаниям. В официальных сообщениях говорят о том, что эту вакцину можно будет использовать для лечения любого вида рака.

Источники

1. Федянин М. Ю., Игнатова Е. О., Тюляндин С. А. Роль микроРНК при солидных опухолях // Злокачественные опухоли. 2013. № 1. С. 3–14.
2. Безбородова О. А., Немцова Е. Р., Якубовская Р. И. и др. Генная терапия — новое направление в медицине // Онкология. Журнал им. П. А. Герцена. 2016. № 5. С. 64–72.
3. Гречушкина Н. А. Генная терапия: история развития и современное состояние (обзор литературы) // Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. 2022. № 30. С. 992–997.
4. Grupp S. A., Kalos M., Barrett D., et al. Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia // N Engl J Med. 2013. Vol. 368(16). P. 1509–1518. doi:10.1056/NEJMoa1215134
5. Gene therapy market // Global Market Insights. 2023.