Миеломная болезнь

Как возникает миеломная болезнь

Внутри большинства костей есть мягкая ткань, похожая на губку, — костный мозг. Это важнейший орган, который участвует в кроветворении — каждую минуту он производит миллиарды новых клеток крови взамен разрушившихся.

Существует три типа клеток крови:

• эритроциты (красные кровяные тельца) — нужны для транспортировки кислорода, углекислого газа и питательных веществ по всему организму;
• тромбоциты (кровяные пластинки) — помогают останавливать кровотечение;
• лейкоциты (белые кровяные тельца, или клетки иммунной системы) — вырабатывают специальные белки (антитела) для защиты организма от инфекций, нейтрализуют чужеродные белки, помогают уничтожать отмершие клетки.

Не все лейкоциты одинаковы по строению и роли в организме. Есть пять подгрупп белых клеток крови: нейтрофилы, лимфоциты, моноциты, эозинофилы и базофилы.

Костный мозг вырабатывает три вида клеток крови: эритроциты, лейкоциты и тромбоциты

20–35% всех лейкоцитов относятся к подгруппе лимфоцитов (Т-клетки и В-клетки) — это основные единицы иммунной системы, которые постоянно находятся в лимфатических узлах Лимфатические узлы Это часть иммунной системы, небольшие фильтры в разных частях тела. Проходя через лимфоузлы, кровь обогащается антителами — белками, которые помогают уничтожать инфекцию в организме., костном мозге, кровотоке и даже в кишечнике.

В норме зрелые В-клетки, отследив в организме какой-либо патоген, трансформируются в плазматические клетки. А те в свою очередь начинают выработку антител — специальных белков иммунной системы, которые атакуют и убивают бактерии, вирусы и другие чужеродные агенты. Так работает иммунная защита организма.

Если по каким-то причинам плазматические клетки начинают мутировать и аномально увеличиваться в количестве — развивается В-клеточная злокачественная опухоль, миелома. Её название пришло из греческого языка: μυελός означает «костный мозг», а -ωμα — окончание, которым обозначают опухоли и скопления раковых клеток.

Миелому также называют миеломной болезнью, множественной миеломой, болезнью Рустицкого ― Калера, генерализованной плазмоцитомой. В 2017 году ВОЗ официально утвердила термин «плазмоклеточная миелома». Когда говорят о миеломе позвоночника или костного мозга, имеют в виду одно и то же онкологическое заболевание.

У пациентов с миеломной болезнью злокачественные плазматические клетки — клетки миеломы — вырабатывают большое количество атипичных (злокачественных) антител, которые называются моноклональными иммуноглобулинами, моноклональными белками (М-белками), парапротеинами или моноклональными протеинами (М-протеинами).

Клетки миеломы и их продукт — М-протеины — накапливаются в организме, угнетают нормальное кроветворение, нарушают работу иммунитета и внутренних органов, приводят к разрушению костной ткани и ломкости костей.

Слева: нормальная цепочка образования антител. Справа: злокачественные клетки миеломы вырабатывают М-протеины

В Международной классификации болезней (МКБ-10) под кодом С90.0 зашифрована множественная миелома. Этот вид рака отнесён к злокачественным новообразованиям лимфоидной и кроветворной системы.

Распространённость миеломы

Множественная миелома — относительно редкий рак, его доля среди всех видов опухолей — 1%, среди онкологических заболеваний крови — 10–15%. Примерно троим из 100 тысяч россиян в год ставят такой диагноз.

Судя по данным исследований, заболевание тесно связано с возрастом: большинству заболевших 60–70 лет, только 10% моложе 50, всего 2% моложе 40. У детей миеломная болезнь не встречается.

Миеломная болезнь: причины и факторы

Врачи не могут однозначно сказать, почему у некоторых людей нормальные плазматические клетки мутируют и превращаются в агрессивные клетки миеломы, разрушающие организм.

Часто причиной становится воздействие на иммунную систему вирусов или других хронических болезней. Например, отмечают разрушительное влияние вируса герпеса 8-го типа, ассоциированного с некоторыми злокачественными новообразованиями. Также есть вероятность развития миеломы как следствия аутоиммунных заболеваний, при которых иммунитет по ошибке атакует собственные клетки организма.

Доказана связь миеломной болезни и длительного воздействия радиации, а также регулярного контакта с химическими веществами, например промышленной химией, продуктами горения, асбестом, производными бензола, инсектицидами.

Известно, что у пациентов с миеломой обнаруживают похожие генетические мутации в хромосомах клеток костного мозга. Это даёт повод считать, что склонность к миеломе генетически обусловлена.

Кроме предполагаемых причин развития миеломной болезни, специалисты выделяют ряд факторов, которые могут увеличивать риск мутации плазматических клеток.

Средний возраст пациентов с миеломой — 60–70 лет

Основные факторы риска:

• возраст. Вероятность развития этого рака увеличивается у людей старше 60 лет. По сведениям Минздрава, средний возраст пациентов с миеломной болезнью в России — около 70 лет;
• пол. По данным некоторых исследований, мужчины болеют немного чаще женщин (1,4:1 соответственно);
• раса. Люди негроидной расы болеют чаще, чем представители европеоидной и монголоидной;
• ожирение. Состояние, связанное с нарушением обмена веществ, может оказывать влияние на процессы кроветворения.

Ещё один фактор риска связан с моноклональной гаммапатией — относительно доброкачественным состоянием, при котором у человека в крови обнаруживают незначительное количество М-протеинов (белков, которые вырабатывают клетки миеломы), но не находят других признаков болезни.

Моноклональную гаммапатию выявляют примерно у 3% людей старше 50 лет. Чаще всего такое состояние не требует вмешательства медиков, но иногда оно может перерастать в миелому. Чтобы не пропустить негативные изменения, люди с моноклональной гаммапатией регулярно контролируют показатели крови.

Изменения в организме и симптомы

В норме в костном мозге здорового человека есть 1% здоровых плазматических клеток. Иногда их количество возрастает до 10% при так называемых реактивных плазмацитозах — состояниях, которые могут развиваться из-за хронических инфекций (сифилис, гепатит, туберкулёз), ревматических и некоторых онкологических болезней, анемии и даже сахарного диабета.

Множественная миелома — это злокачественная опухоль, состоящая из мутировавших плазматических клеток, количество которых при агрессивных формах опухоли может достигать 60%. Размножаясь и накапливаясь в организме, они нарушают целый ряд ключевых процессов, большая часть таких нарушений необратима.

По данным исследований, ожидать появления симптомов можно, когда миеломных клеток больше 10%.

Снижение иммунитета

Клетки миеломы вытесняют в костном мозге здоровые лимфоциты и таким образом нарушают нормальную работу иммунной системы — постепенно организм теряет способность сопротивляться инфекциям.

Если количество лейкоцитов падает ниже 1 × 10^9 / л — инфекции становятся атипичными, протекают тяжело, лечение занимает очень много времени, даже если назначены сильные препараты. К смерти пациентов с миеломой часто приводят пневмония или почечная недостаточность.

Пациенты с миеломой страдают даже от тех вирусов и бактерий, которые неопасны для здорового человека

Самые опасные периоды с точки зрения развития инфекций — это начальная стадия миеломы (риск выше в 4 раза) и период химиотерапии (риск в 2 раза выше).

Нарушение кроветворения

Большое количество злокачественных клеток локализуется в костном мозге и препятствует кроветворению — производству новых здоровых клеток крови.

Миеломные клетки, синтезирующие М-протеин

В итоге дефицит эритроцитов приводит к анемии — состоянию, при котором нарушается снабжение тканей кислородом. Внешние проявления анемии — вялость, одышка, бледность, головокружение и постоянная усталость

Дефицит тромбоцитов приводит к нарушению свёртываемости и излишней кровоточивости. Первое время пациент замечает, что даже после незначительных ударов появляются гематомы, позже — кровоточивость слизистых оболочек, в самых тяжёлых случаях — внутренние кровотечения.

Атака на внутренние органы

Разрушают организм не только сами миеломные клетки, но и их продукт — атипичные антитела, или М-протеины, которые вырабатываются в большом количестве и циркулируют в организме.

Молекула М-протеина состоит из тяжёлых (длинных) и лёгких (коротких) белковых цепей. Лёгкие цепи бывают двух типов — каппа и лямбда. В крови здоровых людей они содержатся в равных количествах. Явный признак миеломной болезни — один тип лёгкой цепи встречается во много раз чаще другого.

Короткие цепи частично фильтруются почками и попадают в мочу пациента — этот показатель называют белком Бенс-Джонса. У 70% пациентов с миеломной болезнью в крови обнаруживают эти белки.

Строение молекулы М-протеина

Лёгкие цепи способны оседать в межклеточном пространстве органов, накапливаться в них. Так развивается болезнь отложения лёгких цепей — состояние, сопутствующее множественной миеломе.

Если лёгкие цепи оседают в печени — снижается выработка веществ, ответственных за разжижение крови, в итоге повышается её вязкость, образуются тромбы. Орган увеличивается в размерах, нарушается его функция.

Накапливаясь в языке, лёгкие цепи вызывают проблемы с глотанием и дыханием. Если они оседают в тканях сердца, оно становится очень слабым, появляются отёки — развивается сердечная недостаточность.

Но чаще всего из-за отложения лёгких цепей страдают почки. Сначала изменения можно заметить только по анализу крови и мочи. Постепенно развивается недостаточность — почки не могут нормально выводить из организма жидкость и продукты жизнедеятельности. На этом этапе человек замечает отёки, слабость, одышку, зуд. Если состояние прогрессирует — почки перестают функционировать.

Разрушение костей и постоянные боли

Наиболее специфический признак, который позволяет отличить миелому от других заболеваний, — это разрушение костей, или множественные литические очаги.

Литические очаги в позвонках при множественной миеломе

На снимках они выглядят как участки истончённой, как будто разъеденной кости, в более тяжёлых случаях — как ячейки (отверстия) разного размера. Мелкие повреждения обычно видны на КТ и МРТ, а более тяжёлые и выраженные — уже и на рентгеновских снимках.

Литические очаги образуются из-за того, что миелома активирует остеокласты — многоядерные клетки, способные растворять кость с помощью кислоты, которую сами же и вырабатывают.

В норме остеокласты есть в организме, они включаются в работу, когда необходим «ремонт» костей при переломах и других нарушениях. Однако при миеломной болезни этот процесс многократно ускоряется, становится злокачественным и приводит к «разъеданию» костей, их хрупкости, частым переломам и хроническим ноющим болям.

Боли в костях есть у 55–70% пациентов с миеломной болезнью.

У пациента могут быть разрушены разные кости, но чаще всего первыми страдают те, которые содержат большое количество костного мозга. В 70% случаев это позвоночник, из них грудной отдел — 45,9%, поясничный — 38%, шейный — всего 2,7%. Возможно разрушение костей черепа, таза, грудины, рёбер, бедренных и плечевых костей, нижней челюсти.

Снимок бедра пациента: слева — до миеломы, справа — с разрушением из-за миеломы

На момент постановки диагноза у пациентов обычно есть литические очаги в разных костях, поэтому заболевание называют множественной миеломой.

Неврологические осложнения

Неврологические осложнения связаны с тем, что разрушающиеся позвонки начинают давить на спинномозговые нервы. Из-за этого люди с миеломой испытывают боль в теле, часто очень сильную. Ещё один признак компрессии спинного мозга — онемение и слабость мышц рук или ног. Без вмешательства врачей компрессия может привести к частичному параличу.

У 10–20% пациентов с миеломой из-за разрушения позвонков возникает компрессия спинного мозга.

Повреждать нервные волокна также могут М-протеины — атипичные белки миеломных клеток. Под их влиянием развивается периферическая нейропатия — состояние, при котором человек испытывает боль, покалывание, онемение в конечностях.

Синдром гипервязкости

Из-за избытка М-протеинов повышается вязкость (густота) крови. Это существенно сказывается на работе важнейших органов и систем, в тяжёлом случае может привести к коме.

Основные симптомы гипервязкости:

• головокружение, спутанность сознания, невнятная речь или слабость в одной стороне тела, как при инсульте;
• сильная одышка;
• кровоизлияние в сетчатку глаза или носовые кровотечения;
• нарушение кровотока в руках и ногах.

Клетки миеломы в кровотоке

Гипревязкость часто приводит к тромбозам глубоких вен — состоянию, при котором нарушается кровоснабжение отдельных участков тела, а также возникает риск внезапной смерти из-за отрыва тромба.

Избыток кальция

Кальций из разрушенных костей не исчезает бесследно, а вымывается в жидкую часть крови (плазму). Поскольку такого большого количества кальция в организме в норме быть не должно, развивается гиперкальциемия — состояние, которое само по себе существенно ухудшает прогноз, а без вмешательства врачей может привести к прекращению работы почек.

Гиперкальциемия развивается не у всех пациентов и не означает, что миелома достигла самой тяжёлой стадии.

Гиперкальциемию выявляют у 20–30% пациентов с онкологическими болезнями крови. При этом в большей части случаев повышение уровня кальция в крови умеренное — до 3,0 ммоль/л. Для пациента это означает утомляемость и эмоциональную неустойчивость, а также необходимость регулярно отслеживать состояние и работу почек.

Если кальция в крови становится больше 3,0 ммоль/л — снижается тонус мышц, появляется тошнота, рвота и запоры, спутанность сознания и заторможенность.

Высокая концентрация кальция в крови может влиять на сокращения миокарда и приводить к аритмии. Несмотря на то что организм теряет влагу и не может восполнить её потерю, у пациентов часто выявляют гипертонию — повышение артериального давления. Если показатель уровня кальция достигает 4,0 ммоль/л — резко возрастает риск внезапной остановки сердца.

Формы миеломы

Тлеющая миелома — это предраковое состояние, когда определённые процессы в организме уже происходят, но без детального обследования их заметить невозможно.

Тлеющую миелому обычно выявляют случайно или во время скрининга на предраковые состояния. Никакого дискомфорта пациенту она не доставляет: кости пока не разрушены, органы (в том числе и почки) не повреждены, уровень кальция, как и другие показатели крови, в норме.Такую форму болезни называют асимптоматической.

Указывать на развивающийся процесс может один из специфических параметров:

• в костном мозге повышен уровень плазматических клеток (более 10%);
• количество М-протеинов в крови — не менее 30 г/л.

Вялотекущая миелома может длиться от 2 месяцев до 2–3 лет, в редких случаях — до 6 лет.

Обычно в такой форме болезнь не лечат. Всё, что нужно человеку, — регулярно контролировать показатели организма до появления симптомов. Известны случаи, когда тлеющая миелома так и не переходила в активную.

В зарубежной практике велось экспериментальное лечение людей с тлеющей миеломой и генетическими мутациями, которые сулили неблагоприятный прогноз. Предварительно результаты такого раннего вмешательства признали успешными.

Активная миелома — это форма болезни, при которой количество плазматических клеток в костном мозге может достигать 60%, уровень М-протеинов в крови не менее 30 г/л, обязательно появляется хотя бы один характерный для миеломной болезни симптом.

Боль в костях, потеря аппетита и веса, постоянная усталость и онемение в руках и ногах, частые инфекции и спутанность сознания — повод пройти углублённое обследование.

Диагностика миеломной болезни

Диагностикой и лечением миеломной болезни занимается онколог-гематолог — врач, который специализируется на злокачественных новообразованиях крови.

Для постановки диагноза используются методы лабораторной и инструментальной диагностики, осмотр и опрос пациента.

Пункция

Прежде всего определяют количество клеток миеломы (злокачественных плазматических клеток) в костном мозге пациента. Чтобы извлечь костный мозг для анализа, специальную иглу под местным обезболиванием вводят в заднюю часть тазовой кости. Эта процедура называется пункцией.

Пункция — процедура взятия образцов костного мозга для исследования

При активной (симптоматической) миеломе обнаруживают более 10% злокачественных клеток. Если цифра приближается к 60%, говорят об агрессивной опухоли.

Специфическая лабораторная диагностика

Специфические исследования позволяют определить количество продуктов жизнедеятельности опухоли. Скрининг сыворотки крови позволяет определить концентрацию аномальных антител, которые вырабатывает опухоль, то есть количество М-протеинов.

Метод иммунофиксации (или иммунофореза) позволяет точно узнать, какие именно антитела (М-протеины) вырабатывает опухоль — G, A, D или E.

Например, G-миелома, то есть опухоль, клетки которой вырабатывают иммуноглобулин G, встречается в 50–65% случаев, это самый благоприятный в плане прогноза тип миеломы. На А-миелому приходится 20–25%, остальные встречаются крайне редко.

Также существует ещё одна редкая форма (2–4% случаев) — несекретирующая миеломная болезнь, при которой клетки миеломы не вырабатывают (не секретируют) М-протеины и лёгкие цепи. Это несколько затрудняет диагностику, но мало влияет на лечение. Также у пациентов с этой формой рака почки страдают реже, потому что в крови нет аномального количества белка.

На следующем этапе делают скрининги свободных лёгких цепей — фрагментов М-протеинов в моче (белков Бенс-Джонса) и крови пациента. При миеломе один тип лёгких цепей может встречаться в 100 и более раз чаще, чем другой.

Общая лабораторная диагностика

Поскольку миеломные клетки и М-протеины значительно нарушают работу организма, на следующем этапе диагностики выясняют, насколько пострадали органы и системы.

Общий анализ крови позволяет проверить уровень клеток крови — эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов. Чаще всего обнаруживают низкий уровень эритроцитов — анемию.

Биохимический анализ крови позволяет оценить работу внутренних органов, обмен веществ, состояние костно-мышечной системы.

Уровень креатинина покажет, как почки справляются со своей функцией, а уровень кальция — нет ли риска гиперкальциемии. Ещё один важный показатель — внутриклеточный фермент лактатдегидрогеназа. Повышение его уровня может говорить о запущенном злокачественном процессе.

Изменения состава крови, указывающие на миеломную болезнь:

• гиперкальциемия (высокий уровень кальция) — более 11,5 мг/дл (2,75 ммоль/л);
• нарушение функции почек (по количеству креатинина) — более 2 мг/дл (173 ммоль/л);
• анемия (низкий уровень эритроцитов) — менее 10 г/дл (100 г/л).

Инструментальная диагностика

Рентгеновские снимки костей необходимы, чтобы проверить состояние скелета при первичной диагностике миеломной болезни. Иногда повреждения рёбер замечают случайно при рентгенографии органов грудной клетки, это даёт возможность ранней постановки диагноза.

Литические очаги в костях можно выявить с помощью рентгена

Для более детального изучения литических очагов используют компьютерную томографию (КТ) всех отделов позвоночника, таза, грудной клетки, черепа.

В некоторых случаях (особенно при подготовке к интенсивному лечению) применяют позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ). Для исследования в вену вводят специальное вещество, которое распространяется по телу. Клетки миеломы поглощают это вещество и становятся хорошо видны во время сканирования.

Лечение миеломной болезни

Основа лечения миеломной болезни — курсы лучевой и химиотерапии, длительность и интенсивность которых зависит от десятков индивидуальных факторов. Только гематолог-онколог после детального обследования сможет определить, что нужно конкретному человеку.

Людям моложе 70 лет, а также пациентам с неблагоприятным генетическим прогнозом может потребоваться трансплантация аутологичных стволовых клеток, из которых позже образуются новые здоровые клетки крови. Это пересадка, при которой используются не донорские ткани, а здоровые клетки самого пациента.

Из-за агрессивности лечения при тлеющей форме миеломы его не назначают до появления симптомов

Пациентам с литическими повреждениями костей назначают регулярный приём анальгетиков. При этом важно знать, что нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), которые назначают при других видах боли, при миеломе не рекомендуются.

Также для уменьшения болей эффективна электронейростимуляция — воздействие током высокой амплитуды на отдельные участки тела.

Чтобы замедлить разрушение костей, используют бисфосфонаты — препараты, которые замедляют потерю костной массы. Доказано, что это помогает уменьшить количество переломов, снизить риск появления новых литических очагов и уровень кальция в крови, способствует регенерации костей (хотя процесс разрушения полностью не прекращается, пока в организме активны клетки миеломы).

В некоторых случаях используют моноклональные антитела — белки, которые снижают активность остеобластов (клеток, запускающих процесс разъедания костей).

Хирургическая операция может понадобиться пациенту с миеломной болезнью при переломах, ухудшении неврологических функций, выраженной боли в костях или нестабильности позвоночника.

Большое значение играет поддерживающая терапия, которая помогает справиться с разрушительным воздействием миеломных клеток на организм. Например, при гиперкальциемии назначают мочегонное, солевые или щелочные растворы, чтобы вывести избыток кальция. При анемии, которая развивается у большинства пациентов, возмещают дефицит железа и назначают эритропоэтин — гормон, стимулирующий выработку красных клеток крови.

Однако лечение гиперкальциемии и анемии, как и почечной недостаточности, не будет эффективным без химиотерапии, подавляющей рост миеломных клеток.

Если у пациента выражен синдром гипервязкости, а уровень белка в крови превышает 120 г/л, ему могут назначить плазмаферез — это процедура, во время которой кровь очищают от избытка белка.

Поскольку пациенты с миеломой очень подвержены инфекциям, часто в схему лечения включают профилактические дозы противовирусных препаратов и антибиотиков, а также иммуномодуляторы.

При тяжёлых рецидивах инфекций вводят иммуноглобулины — это клетки иммунитета, полученные из донорской крови. Обязательно делают прививки от пневмококковой инфекции, гриппа и другие на усмотрение врача.

Прогноз миеломной болезни

Множественная миелома — сложное заболевание. По данным врачей, только 28% пациентов живут с ней более 5 лет. Средняя продолжительность жизни пациентов, получающих лечение, — от 18 до 62 месяцев, нелеченных — около 12 месяцев.

Факторы, ухудшающие прогноз миеломной болезни:

• нарушение функции почек (средняя выживаемость пациентов с хронической почечной недостаточностью и миеломой — 16 месяцев);
• возраст старше 70 лет;
• высокая концентрация кальция в крови (гиперкальциемия);
• сопутствующие заболевания, особенно болезни сердца, сахарный диабет;
• высокий уровень М-протеина в крови и белка Бенс-Джонса в моче;
• генетические мутации, ассоциированные с миеломной болезнью (на основании теста ДНК);
• большие скопления клеток миеломы, заметные на позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ);
• низкая чувствительность опухоли к терапии (резистентность).

Чаще всего причиной смерти людей с множественной миеломой становятся почечная недостаточность или инфекции (пневмония, сепсис), которые из-за нарушения работы иммунитета протекают тяжело и с осложнениями.

Источники

1. Множественная миелома : клинические рекомендации / Минздрав РФ. 2020.
2. What Is Multiple Myeloma? / The American Cancer Society medical and editorial content team. 2018.
3. Грибкова И. В., Завьялов А. А. Множественная миелома и вакцины на основе дендритных клеток // Клиническая онкогематология. 2021. № 14(3). С. 370–377.
4. Яриков А. В., Бояршинов А. А., Лобанов И. А. и др. Множественная миелома: эпидемиология, этиология, диагностика и современные аспекты хирургического лечения // Поволжский онкологический вестник. 2021. № 12(2). С. 53–62.
5. Федоров А. Б., Кучма Ю. М. Болезнь отложения лёгких цепей (болезнь Randall) // Клиническая онкогематология. 2009. № 2(4). С. 362–366.