Исследование мутационного статуса BCR/ABL (кровь) в Мелеузе

Зачем сдавать этот анализ?

1. Дебют ХМЛ в фазе акселерации или фазе бластного криза;
2. Неудача терапии ХМЛ ингибиторами тирозинкиназы;
3. Перед сменой терапии ИТК;
4. Мониторинг эффективности терапии хронического миелолейкоза.

Подробное описание исследования

Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ, миелолейкоз) – это миелопролиферативное заболевание, обусловленное злокачественной трансформацией стволовых гемопоэтических клеток. 
Возникновение и развитие миелолейкоза связано с транслокацией 9 и 22 хромосом t(9;22)(q34;q11),в результате которой образуется «филадельфийская хромосома» (Ph-позитивная хромосома). Фрагмент гена BCR из хромосомы 22 и ген ABL из хромосомы 9 образуют единую рамку считывания —  химерный онкоген BCR/ABL. 
Продуктом онкогена BCR/ABL является белок с аномальной тирозинкиназной активностью. Обнаружено более 16 вариантов белка, отличающихся молекулярной массой. Чаще всего,в 95%, встречается белок р210, реже – транскрипты р190 и р230. 

Тирозинкиназа способствует повышенному делению и выживаемости Ph-позитивных клеток по сравнению с обычными клетками крови, это ведет к преимуществу опухолевого роста и вытеснению нормального кроветворения. При этом обычные гемопоэтические клетки не погибают. После подавления опухолевого клона в процессе лечения они могут восстановить нормальную пролиферацию кровяных клеток. Кроме того, белок BCR-ABL подавляет восстановление ДНК, что приводит к нестабильности генома и появлению новых опухолевых субклонов, способствующих прогрессированию заболевания. 

Разработка и применение низкомолекулярного ингибитора тирозинкиназы BCR/ABL (ИТК –Иматиниб) вызвали переворот в терапии миелолейкоза. Иматиниб блокирует АТФ‑связывающий карман молекулы BCR-ABL, что лишает белок BCR-ABL тирозинкиназной активности. Но длительный опыт применения ИТК первого поколения показал, что его эффективность не одинакова для всех больных. Одной из причин развития устойчивости к иматинибу являются точечные мутации гена BCR/ABL. Так как белок BCR/ABL имеет трехмерную пространственную структуру, то мутаций в киназном домене меняют структуру его молекулы и снижают эффективность терапии ИТК. В результате возникают опухолевые суперклоны, устойчивые к терапии и обладающие пролиферативным преимуществом, которое способствует дальнейшему прогрессированию ХМЛ.  

В настоящее время выбор ИТК при терапии ХМЛ проводится с учетом мутаций тирозинкиназного домена гена BCR-ABL. Мутационный статус рекомендовано определять в дебюте заболевания, в фазе акселерации или в фазе бластного криза, а также при неудаче терапии и перед сменой ИТК.

В настоящее время изучены более девяноста мутаций гена BCR/ABL, которые и определяют устойчивость к лекарственным препаратам. Наиболее частые мутации в кодирующей киназный домен области гена BCR/ABL – M244V, G250E, Y253F/H, E255K/V, T315I, M351T, F359V, H396R/P, E355G, F317L, M237I, Q252H/R, D276G, L248V, F486S составляют 85% всех мутаций, ассоциированных с резистентностью к иматинибу. 

Идентификация мутаций в киназном домене гена BCR/ABL у конкретного больного позволяет оптимизировать схему терапии, в том числе применять другие ИТК в качестве препаратов второй и последующих линий  (нилотиниб, дазатиниб, бозутиниб). 
Мутации, определяющие низкую чувствительность к ИТК:
к дазатинибу – F317V/L/I/C, T315A, V299L, Q252H; 
к нилотинибу – Y253H, E255K/V, F359V/C/I; 
к бозутинибу – E255K/V, V299L, G250E. 
Терапия всеми перечисленными ИТК (иматиниб, нилотиниб, дазатиниб, бозутиниб) неэффективна при наличии мутации T315I.

В настоящее время мутации в киназном домене BCR/ABL у больных с резистентностью выявляют с использованием нескольких подходов, среди которых наиболее широко распространены ПЦР и секвенирование амплифицированных участков. 
Определение мутаций гена BCR/ABL важно при выборе терапии хронического миелолейкоза, а также для своевременного отслеживания развития резистентности к используемым препаратам и их своевременной замене.

Источники

1. Клинические рекомендации / Хронический миелолейкоз // Ассоциация онкологов России / Национальное гематологическое общество., 2020.
2. Иконникова, А. Ю. Определение мутаций гена BCR-ABL при хроническом миелолейкозе с использованием биочипа.  //  Иконникова, А. Ю., Яценко, Ю. Е., Кременецкая, О.С. [и др.]. Молекулярная биология, 2016. –  №3. – С. 474-479.
3. Zhou, T., Medeiros, L., Hu, S. Chronic myeloid leukemia : beyond BCR-ABL1. – Current hematologic malignancy report., 2018. – Vol. 13(6). – P. 435-445. doi: 10.1007/s11899-018-0474-6.

Что еще назначают с этим исследованием