Дигидропиримидин дегидрогеназа DPYD: Met166Val (M166V) в Струнино
Молекулярно-генетическое исследование, направленное на выявление мутации гена дигидропиримидин дегидрогеназы (DPYD), кодирующего фермент, участвующий в метаболизме 5-фторурацила (5-ФУ). Исследование назначается перед выбором лекарственного препарата для химиотерапии и позволяет выявить у больного пpоблемы c детокcикацией 5-ФУ, вызванные генетической мутацией.
Синонимы и связанные понятия
Detection of DPYD polymorphism associated with severe toxicity to 5-Fluorouracil chemotherapy
Приём биоматериала
- Можно сдать в отделении Гемотест
- Правила подготовки к анализу
Зачем сдавать этот анализ?
Выбор лекарственного препарата для химиотерапии.
Подробное описание исследования
То, как человек реагирует на прием того или иного лекарственного препарата во многом связано с генетической предрасположенностью. Большинство лекарственных препаратов расщепляются (метаболизируются) в организме различными ферментами. Если в генах, кодирующих данные ферменты есть мутация, их синтез или ферментативная активность может быть снижена, что оказывает значительное влияние на ожидаемый терапевтический эффект лекарственного препарата.
Дигидропиримидин дегидрогеназа (Dihydropyrimidine dehydrogenase [NADP+], DPYD) — это основной фермент трехступенчатого метаболизма 5-фторпиримидинов, инициирует пути распада (катаболизма) уpацила и тимидина. Дефицит экспрессии гена DPYD, кодирующего данный фермент, связан с тимидин-урацилурией и повышенным риском токсичности препаратов 5-фторпиримидинов (5-фторурацил) у онкологических пациентов.
5-фторурацил (5-ФУ) успешно используется в химиотерапии многих онкологических заболеваний: колоректального рака, рака желудка, молочной железы, яичников, печени и ряда других локализаций.
В организме человека 5-фторурацил подвергается трехступенчатому метаболизму внутри клетки, с высвобождением трех активных метаболитов:
- 5-фтор-2'- дезоксиуридина монофосфата (5-FdUMP);
- фтордезоксиуридина трифосфата (FdUTP);
- фторуридин трифосфата (FUTP).
Вышеперечисленные биологически активные метаболиты подавляют рост злокачественных клеток, блокируя активность фермента тимидилатсинтетазы — ключевого фермента в синтезе тимидинфосфата, необходимого для образования ДНК и дальнейшего деления опухолевых клеток. В результате действия активных метаболитов 5-фторурацила опухолевые клетки «лишаются» тимина и со временем погибают.
Ген DPYD отличается высоким полиморфизмом. Известно более 20 различных функциональных мутаций гена DPYD, которые ассоциированы с пониженной активностью фермента дигидропиримидин дегидрогеназы. Одна из таких мутаций — мутация гена DPYD Met166Val вызывает структурные изменения фермента и связана со значительным снижением его ферментативной активности.
Понижение активноcти дегидpогеназы вследствие мутации DPYD вызывает неконтpолиpуемое повышение концентpации 5-фторурацила и cпоcобно вызывать тяжелую интокcикацию у пациента вплоть до летального иcxода при назначении cтандаpтныx доз препарата. В этом случае разрушение препарата ферментом DPYD в организме значительно снижается, а эффективная доза 5-ФУ оказывается выше практически в 10 раз.
К тяжелым проявлениям токсичности 5-фторурацила относят:
- Угнетение кроветворения в костном мозге;
- Нарушение структуры и функций нервной системы;
- Эрозивные и язвенные поражения слизистых оболочек;
- Образование множественных тромбов в сосудах в сочетании с несвертываемостью крови, приводящей к массивным кровотечениям.
Информация, полученная в результате проведения данного молекулярно-генетического исследования, необходима при выборе текущих и будущих лекарственных препаратов для химиотерапии, потому как позволяет выявить у больного генетичеcки обуcловленные пpоблемы c детокcикацией 5-ФУ. Обладая подобной информацией, специалист может заранее определить схему химиотерапии и дозу лекарственного препарата, которые увеличат шансы на достижение желаемого терапевтического эффекта при одновременном снижении вероятности развития побочных эффектов в каждом конкретном случае.
Источники
- Ибрагимов, Ж.М., Ниёзова, Ш.Х. Персонализированная химиотерапия колоректального рака на основе фармакогенетических исследований. Modern science, 2019. — №10-1. — С.220-230.
- Титов, С.В., Гейдаров, Р.Н., Абрамов, М.Е. и др. Определение вариаций первичной структуры генов UGT1A1, DPYD, GSTP1 и ABCB1, участвующих в метаболизме противоопухолевых препаратов. Биофизика, 2017. — №2. — С.276-283.
- van Kuilenburg, A., Abreu, R., van Gennip, R. Pharmacogenetic and clinical aspects of dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency. Annals of clinical biochemistry, 2003. — Vol. 40(1). — P. 41-5.
Дополнительные замечания
Определяется наличие или отсутствие мутации.
Технология выполнения
Биоматериал
Вен. кровь, Выделение ДНК
Приказ МЗ РФ № 804н
A27.30.014
Что еще назначают с этим исследованием
Подготовка к исследованию
Специальной подготовки не требуется.
Если пациент перенёс пересадку костного мозга, проходил лечение стволовыми клетками, а также если в течение последних 3 месяцев ему делали переливание крови, сообщите об этом при оформлении заказа.
Противопоказания и ограничения
Абсолютных противопоказаний нет.
Интерпретация результата
Интерпретацию результатов исследования проводит специалист-генетик в комплексе с результатами других исследований.
Референсные значения
В выделенном образце ДНК мутации не обнаружено.