Определение мутаций генов BRCA1, BRCA2, CHEK2, ATM методом NGS: Solo ABC (парафиновый блок) в Буе

Зачем сдавать этот анализ?

Показания к проведению NGS-исследования:

1. Диагностированный рак — для уточнения диагноза и прогноза, а также для выбора оптимальной тактики лечения, когда:

• существует несколько вариантов таргетной терапии;
• перестала помогать терапия, назначенная на основании клинических стандартов;
• отсутствует единый стандарт лечения или для имеющейся клинической картины стандарты лечения не определены.

2. Оценка эффективности лекарственных препаратов, используемых для химиотерапии.

Подробное описание исследования

Наследственные опухолевые синдромы

Наследственные опухолевые синдромы — это группа заболеваний, при которых из поколения в поколение передаётся предрасположенность к тому или иному виду рака.

Наследственные опухолевые синдромы — самая частая медико-генетическая патология. Так, на их долю приходится порядка 5–10% случаев онкологических заболеваний. А примерно 1–2% здоровых людей — носители генетических дефектов, значительно повышающих риск развития рака.

Генетические механизмы развития наследственных опухолей

Чаще всего наследственные опухолевые синдромы связаны с дефектами в генах — супрессорах опухолевого роста. Такие гены также называют антионкогенами. В норме они препятствуют избыточному делению и росту клеток.

Однако иногда человек наследует «поломанные» антионкогены. Если от одного родителя передалась мутированная копия гена, а от другого — нормальная, то клетка тела остаётся фенотипически нормальной, то есть функционирует как следует. В то же время она больше подвержена риску злокачественной трансформации по сравнению с остальными клетками. Поскольку все клетки тела в таком случае содержат только одну нормальную копию антионкогена, достаточно повредить этот нормальный аллель лишь в одной клетке органа — мишени для рака, чтобы появился потенциал к злокачественному перерождению.

Если же и материнская, и отцовская копии гена мутированные, у клетки появляются черты злокачественной трансформации.

В клетке содержится генетический материал — ДНК. Это молекула в виде спирали из двух нитей. Молекула ДНК строится из «кирпичиков» — азотистых оснований, которые хранят генетическую информацию. Всего таких оснований четыре: аденин, цитозин, гуанин, тимин. Они определённым образом повторяются в молекуле ДНК.

Когда клетка делится, её генетический материал тоже копируется — происходит репликация ДНК. При этом двойная спираль расплетается на две нити. К каждой из них присоединяются подходящие азотистые основания, и молекула восстанавливается.

Иногда в этот процесс закрадываются ошибки. В норме их исправляют белки-супрессоры, или антионкобелки: они регулируют восстановление ДНК и поддержание целостности генома. Такие белки кодируются генами-супрессорами (антионкогенами). И, если в генах-супрессорах есть дефект, функция антионкогенных белков нарушается. В результате ошибки накапливаются и происходит злокачественное перерождение клеток.

Наследственный рак молочной железы и яичников

Наследственный рак молочной железы и яичников (hereditary breast and ovarian cancer syndrome) — это синдром, который вызывает около 5–15% случаев рака молочной железы и до 15–20% случаев рака яичников. Чаще всего синдром связан с дефектами в генах BRCA1 и BRCA2.

Ген BRCA1 (BR — breast, CA — cancer; рак груди) был открыт в 1994 году, ген BRCA2 — в 1995 году. Эти открытия позволили объяснить около трети семейных случаев рака молочной железы и рака яичников.

У носителей мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 риск развития рака молочной железы к 70 годам возрастает на 65%: это значит, что заболеет около 6 человек из 10 носителей мутаций. Риск развития рака яичников к 70 годам возрастает на 39%: заболеет около 4 из 10 носителей. Также у таких людей повышается риск развития других видов рака, включая рак предстательной, поджелудочной желёз, а также рак молочной железы у мужчин.

В норме BRCA1 и BRCA2 — это гены-супрессоры, которые помогают защитить клетки от злокачественной трансформации.

Ген BRCA1 кодирует белок, который регулирует рост и деление клеток и препятствует их неконтролируемому делению. Этот белок также помогает восстанавливать ДНК и за счёт этого играет решающую роль в поддержании стабильности генетической информации клетки. Однако при мутациях BRCA1 в гене происходят точечные замены, и кодируемый им белок-супрессор перестаёт правильно работать.

Органы-мишени при мутациях гена BRCA1:

• молочные железы,
• яичники,
• прямая кишка,
• предстательная железа,
• поджелудочная железа.

Белок-супрессор, за который отвечает ген BRCA2, выполняет примерно такие же функции. При мутации гена BRCA2 может происходить злокачественное перерождение мутирующих клеток и формирование опухолей.

Органы-мишени при мутациях гена BRCA2:

• молочные железы,
• яичники,
• желудок,
• поджелудочная железа,
• предстательная железа,
• кожа.

Синдром наследственного рака молочной железы и яичников может быть связан и с «поломками» двух других генов: CHEK2 и АТМ.

Ген CHEK2 кодирует одноимённый белок, который не даёт клеткам продолжать делиться, если их геном повреждён. При мутациях гена работа белка нарушается, и дефектные клетки могут накапливаться, делиться и приводить к дальнейшему формированию опухолей. Мутации гена CHEK2 повышают риск развития злокачественных опухолей молочных желёз и яичников; меньше изучено их влияние на формирование злокачественных опухолей другой локализации (желудок, толстая кишка, предстательная железа).

Ген АТМ кодирует белок, который регулирует скорость роста и деления клеток, а также помогает клеткам распознавать повреждения ДНК и участвует в их исправлении.

Этот белок также важен для нормального развития и функционирования нескольких систем организма, в том числе нервной и иммунной.

Если в гене АТМ есть мутации, клетки будут хуже справляться с восстановлением ДНК, а значит, увеличивается риск развития онкологических заболеваний.

Таким образом, из-за дефектов в генах BRCA1, BRCA2, CHEK2, ATM может нарушаться восстановление ДНК при делении клеток. Генетическая информация клеток становится нестабильной, что впоследствии может приводить к появлению опухолей различной локализации. При этом чаще всего развиваются опухоли молочных желёз и яичников, а также поджелудочной и предстательной желёз.

Источники

1. Рак предстательной железы : клинические рекомендации / Министерство здравоохранения РФ. 2020.
2. Рак молочной железы : клинические рекомендации / Ассоциация онкологов России. 2017.
3. Гамисония А. Ген BRCA 2 // Генокарта — генетическая энциклопедия.
4. Гамисония А. Ген CHEK2 // Генокарта — генетическая энциклопедия.
5. Высоцкая И. В. Эндокринно-чувствительные опухоли репродуктивной системы: руководство для врачей / И. В. Высоцкая и др. М., 2014.
6. Abkevich V. Patterns of genomic loss of heterozygosity predict homologous recombination repair defects in epithelial ovarian cancer / V. Abkevich, K. M. Timms, B. T. Hennessy, et al. // Br J Cancer, 2012. Vol. 107. №10. P. 1776–1782. doi:10.1038/bjc.2012.451
7. Kleiblova P. Identification of deleterious germline CHEK2 mutations and their association with breast and ovarian cancer / P. Kleiblova, L. Stolarova, K. Krizova, et al. // Int J Cancer, 2019. Vol. 145. №7. P. 1782–1797. doi:10.1002/ijc.32385
8. Konstantinopoulos P. A. Gene expression profile of BRCAness that correlates with responsiveness to chemotherapy and with outcome in 95 patients with epithelial ovarian cancer / P. A. Konstantinopoulos, D. Spentzos, B. Y. Karlan, et al. // J Clin Oncol, 2010. Vol. 28. №22. P. 3555–3561. doi:10.1200/JCO.2009.27.5719
9. Loginova A. N. Spectrum of mutations in BRCA1 gene in hereditary forms of breast and ovarian cancer in Russian families / A. N. Loginova, N. I. Pospekhova, L. N. Lyubchenko, et al. // Bull Exp Biol Med, 2003. Vol. 136. P. 276–278. doi:10.1023/b:bebm.0000008982.21806.9b

Особенности и преимущества методики

«Соло-тест ABC» — это расширенный анализ генов BRCA1, BRCA2, CHEK2, ATM по технологии NGS.

NGS (next generation sequencing) — секвенирование нового поколения. Метод NGS позволяет «прочитать» всю последовательность генов и, следовательно, однозначно судить о наличии или отсутствии в них мутаций. Обычные ПЦР-тесты не позволяют добиться такой точности исследования, как у генетических NGS-тестов.

По результатам «Соло-теста ABC» человеку с онкологическим диагнозом могут подобрать таргетные препараты с учётом специфики его опухоли. Исследование также используется, чтобы контролировать эффективность химиотерапии.

Материалом для тестирования служат парафиновые блоки, в которых содержится опухолевая ткань. При исследовании этого материала можно обнаружить как наследственные мутации, носителем которых человек является от рождения, так и соматические, возникшие на протяжении жизни.

Что еще назначают с этим исследованием