Хромосомные мутации

Что такое хромосомы

Хромосомы — это группы генов, которые находятся в ядре клетки. Они состоят из ДНК и выступают в роли инструкции для роста и развития организма с момента его зачатия.

Состав хромосомы

Человек зарождается благодаря встрече двух клеток — сперматозоида от папы и яйцеклетки от мамы. Когда они сливаются, получается первая клетка эмбриона. Ядро клетки составляет вещество хроматин, в котором содержится ДНК — сборник генетической информации, играющий роль инструкций по развитию организма. Выглядит хроматин как множество раз скрученная и переплетённая сама с собой тончайшая нить.

Нить ДНК оплетает белки, образуя своеобразные бусы

Эти бусы, в свою очередь, скручиваются плотной спиралью, образуя нить потолще, та перекручивается снова, и так далее

Получившаяся в итоге нить — хроматин — составляет ядро клетки

Если бы хроматин можно было вытащить из ядра клетки и расправить, его длина составила бы около 2 м.

Когда клетка собирается делиться, хроматин преобразуется в хромосомы. Процесс похож на вязание: из единой длинной нити формируются фигурки — в определённом количестве и определённой формы.

Хромосома — как мягкая игрушка, связанная из хроматина, основу которого составляет много раз перекрученная тончайшая нить ДНК

Количество хромосом

В клеточном ядре человека перед делением образуется 46 парных хромосом (всего 23 пары). Одна хромосома из пары скопирована от отцовского организма, а другая от материнского, и каждая хранит свою генетическую информацию. Последняя пара, 23-я, состоящая из половых хромосом, определяет пол человека. В остальных подробно рассказано, как клетки должны складываться, чтобы организм развивался по заданной программе: группа крови, цвет глаз и волос, рост, длина пальцев, стойкость внутренних органов, обмен веществ, предрасположенность к определённым заболеваниям — в общем, вся наследственность закодирована именно здесь.

Хромосомы человека: 22 пары, которые содержат генетические «инструкции» по развитию организма, и одна пара, отвечающая за пол (XY или XX)

Деление хромосом

Организм развивается, и количество клеток стремительно растёт. Первая делится пополам, образуя две дочерние клетки, затем каждая из этих двух образует ещё две, те — ещё по две... и так далее. Перед делением клетки все хромосомы в её ядре создают свою копию (именно тогда они принимают Х-образный вид: обе копии сомкнуты друг с другом в центре, будто обнимаются), а затем отделяются от неё и разбегаются по разным полюсам, формируя две одинаковые группы.

Таким образом, после деления каждая из дочерних клеток остаётся точно с таким же набором хромосом, что и все остальные. Вокруг нового набора формируется ядерная оболочка, хромосомы «распускаются» обратно и опять соединяются в единую нить хроматина. Новая клетка встраивается в общий процесс развития организма. Как только она соберётся делиться — всё повторится сначала.

Распределение хромосом при делении клетки: каждая хромосома отделяется от своей копии и расходится с ней по разным полюсам клетки

Деление клеток не останавливается никогда. Постоянно отмирают старые, появляются новые, и ядро каждой состоит из стандартного для этого организма набора хромосом.

Нормальный хромосомный набор

Нормальный (то есть соответствующий норме с точки зрения количества, размера и внешнего вида) хромосомный набор называется кариотипом.

Хромосомы изучают под микроскопом. Перед делением клетки их хорошо видно, можно различить размер каждой и общее количество. Чтобы сравнить с кариотипом набор хромосом конкретной клетки, их распределяют по размеру и нумеруют.

Хромосомы под микроскопом

Хромосомы нормального мужского организма, распределённые по порядку для изучения: 23 пары, от больших к маленьким, половая пара последняя

Структура хромосомы

Непосредственно до и сразу после деления клетки хромосома напоминает округлую палочку с перетяжкой. Эта форма носит название хроматиды. Когда хромосома уже создала свою копию, но ещё не отделилась от неё, она принимает Х-образный вид: обе хроматиды сомкнуты в точке перетяжки, но не на манер ножниц, а скорее как две обнявшиеся сестры. Их так и называют — «сестринские хроматиды».

Перетяжка на хроматиде называется центромерой, от слова «центр», хотя располагается она не всегда чётко в середине: может находиться выше или ниже. Центромера делит хроматиду на две части. Более короткая часть называется коротким плечом, а более длинная, соответственно, длинным плечом. Бывает, что плечи одинаковы, такая хромосома зовётся равноплечной.

Пара хромосом до и после того, как они дублировали сами себя

Хромосомные мутации

Во время деления клетки может случиться сбой, который повлечёт за собой незапланированные изменения в общем количестве хромосом или в структуре конкретной хромосомы.

Увеличение или уменьшение количества считается нарушением кариотипа. Это случается, если, например, одна из хромосом не дублируется, из-за чего в новой клетке её пара остаётся в одиночестве, либо копируется несколько раз, и тогда в новой клетке вместо пары образуется тройка или даже четвёрка хромосом. Бывает, что в моменте распределения по двум разным «командам» обе копии оказываются рядом и попадают в одну клетку. Получается, в этой клетке хромосома будет лишней, а в другой клетке её не будет вообще. Чаще всего это происходит с половыми хромосомами. Нарушения количества хромосом называют геномными мутациями. А микроскопические изменения их структуры — хромосомными мутациями, или аберрациями, или просто хромосомной перестройкой. Их можно увидеть только под очень мощным световым микроскопом.

Изменения в ДНК — это инструмент естественного отбора. В генах их всегда накапливается очень много, и они могут иметь как положительное и нейтральное, так и отрицательное значение. Пример положительного: организм учится противостоять давлению окружающей среды, и эта способность передаётся по наследству. Удачные для организма хромосомные мутации встречаются относительно редко, но в эволюции играют важную роль.

После эпидемий бубонной чумы в XIV веке значительно возросло количество людей с мутацией, которая увеличивает сопротивляемость организма к этой болезни.

Неудачные перемены в ДНК могут привести к онкологическим заболеваниям, создать сложности с зачатием и во время беременности и способствовать развитию у детей различных врождённых дефектов, чаще всего несовместимых с жизнью.

Мутации в половых хромосомах обычно не влияют на организм человека, в котором произошёл сбой, а проявляются лишь при передаче генов следующему поколению. Перестройки в остальных хромосомах могут заявить о себе значительно раньше, часто в виде заболеваний онкологического характера.

Причины хромосомных мутаций

Хромосомы состоят из хроматина, в основе которого — очень тоненькая, много раз перекрученная и переплетённая нить ДНК. Нить легко рвётся, но потом так же легко соединяется обратно. Это всегда происходит в самом начале клеточного деления, когда из неё выплетаются отдельные палочки хромосом. В последней фазе деления, когда в ядре новой клетки хромосомы распускаются обратно, кусочки хроматина снова сливаются друг с другом.

ДНК — это по сути две тонкие нити, соединённые между собой. Разрыв только одной из них к хромосомной перестройке не ведёт

Нить ДНК очень чувствительна к давлению окружающей среды и может порваться под влиянием различных факторов:

• радиации;
• ультрафиолетового излучения;
• электромагнитного излучения (от рентгеновского аппарата, офисной техники);
• вредных химикатов;
• слишком низких и высоких температур;
• различных вирусов и бактерий.

Чем больше разрывов нити, тем выше риск, что она не сможет соединиться обратно в правильном порядке: какие-то её части поменяются друг с другом. И когда перед новым делением клетки из неё начнут формироваться хромосомы, их структура будет отличаться от нормы.

Назвать точную причину мутации в каждом конкретном случае невозможно — дело обычно в мутационном давлении среды, то есть комплексе внутренних и внешних факторов. Это непременное условие эволюции: выживет только тот организм, который умеет к давлению среды приспосабливаться.

Виды хромосомных мутаций

Множество мутаций уже выявлено и протипировано, но учёные продолжают исследовать их влияние на деятельность человеческого организма, а также открывают новые мутации и выясняют, какие болезни или отклонения в развитии они могут вызвать.

Существует несколько типов хромосомных перестроек:

• делеция,
• дупликация,
• инверсия,
• транслокация,
• изохромосомия.

Делеция

Название этой мутации происходит от латинского слова deletio, что значит «уничтожение». Делеция — это исчезновение участка хромосомы. Может «выпасть» кусочек из середины, тогда делеция называется внутренней, может — с конца, и тогда она называется концевой.

Делеция: фрагмент хромосомы выпал, хромосома стала меньше

Делеция считается наиболее опасной мутацией, поскольку с частью хромосомы может исчезнуть информация о жизненно важном белке.

Например, потеря части 21-й хромосомы вызывает лейкоз — злокачественное заболевание крови.

Выпадение фрагмента из короткого плеча (более короткой половины) 4-й хромосомы влечёт за собой различные варианты умственной отсталости — её степень зависит от того, насколько большая часть хромосомы выпала. Эта мутация называется синдромом Вольфа — Хиршхорна, среди его симптомов также значатся судороги и физические аномалии, например деформация глаз, заячья губа или волчья пасть, широкий нос, оттопыренные уши, аномалия уретры. Большинство детей с этим синдромом умирают в младенчестве, а выжившие часто получают тяжёлую форму инвалидности.

Делеция короткого плеча 5-й хромосомы приводит к появлению синдрома кошачьего крика. Эта болезнь сопровождается сильной умственной отсталостью и физической недоразвитостью, в том числе неправильным формированием гортани, из-за чего младенец не может кричать, как другие дети, и издаёт звуки, напоминающие кошачье мяуканье.

Делеция длинного плеча 22-й хромосомы вызывает большое многообразие болезней: врождённые пороки сердца, нарушения эндокринной системы и иммунитета, аномальное развитие сосудов и так далее. В 30% случаев приводит к шизофрении.

Дупликация

Дупликацией называется мутация, когда участок хромосомы дублируется. Название происходит от латинского слова duplicatio — «удвоение».

Дупликация: фрагмент хромосомы дублировался, хромосома стала больше

Несмотря на перевод, дупликация — это не только удвоение, но иногда и утроение, и многократное повторение фрагмента. Лишняя копия может оказаться рядом с оригиналом, может встроиться в другое место, а может перейти на другую хромосому или вообще отделиться и образовать полноценную маленькую хромосому с собственной центромерой (перетяжкой) и разделением на короткое и длинное плечо.

Эта мутация не несёт вреда организму, в котором случился сбой, но может повлиять на здоровье потомства: вызвать отклонения в развитии эмбриона, которые приведут к физической недоразвитости и различным заболеваниям.

Например, дупликация короткого плеча 9-й хромосомы может задержать рост костей, вызвать аномалии почек и олигофрению (умственную отсталость). Также она проявляется внешне: выступает верхняя губа и верхняя челюсть, ненормально широко расставлены парные органы (чаще глаза, иногда соски), череп небольшой и вытянутый, у ушных раковин аномальная форма.

Если происходит удвоение фрагмента из длинного плеча 14-й хромосомы, ребёнок рождается с необычной внешностью (высокий лоб, необычной формы уши, короткая шея, кожные складки в углах глаз, крупный рот, узкая грудная клетка) и иногда — с проблемами сердца и дыхательных путей, которые у многих детей со временем проходят сами либо успешно лечатся хирургически.

Дупликация короткого плеча 11-й хромосомы называется синдромом Видемана — Беквита. Его основные признаки — дефекты в области селезёнки, кишечника, коры надпочечников, перегородок между желудочками в сердце. Внешне этот синдром проявляется физическими аномалиями, в числе которых гигантизм (излишний рост всего скелета или отдельных частей тела), увеличение языка, проблемы прикуса.

Инверсия

Инверсией называют тип мутации, когда участок хромосомы разворачивается на 180 градусов. Термин происходит от латинского слова inversio — «переворачивание».

Инверсия: фрагмент хромосомы всего лишь развернулся, но хромосома уже «читается» в другом порядке

При инверсии генетический материал, заключённый в хромосоме, не выходит за её пределы и не теряется, поэтому эта мутация, как правило, не влияет на внешний вид и работу организма. Её можно сравнить с инструкцией, в которой одну из страниц напечатали вверх ногами: это необычно, но пониманию текста не мешает, никакие важные действия по сборке организма не будут пропущены или повторены дважды.

Например, инверсия в 9-й хромосоме считается вариантом нормы — она встречается более чем у 1% всех людей. Другими словами, у каждого сотого человека.

Транслокация

Хромосомная перестройка, во время которой фрагмент одной хромосомы переходит в другую, называется транслокацией. Это частая причина онкологических заболеваний вроде лейкозов, лимфом и сарком разных видов.

Есть два варианта транслокации, которые описывают отдельно: реципрокные (от слова reciprocus — «взаимность»), когда две хромосомы обмениваются фрагментами друг с другом, и центрические — когда объединяются в одну в точке центромеры (перетяжки).

Реципрокная транслокация: две хромосомы обмениваются фрагментами

Реципрокную транслокацию также называют сбалансированной, так как при обмене фрагментами хромосом генетический материал не теряется. Но организму становится сложнее его «читать» — примерно как инструкцию с перепутанными страницами, — а потому такая мутация может повлиять на появление потомства: снижается фертильность (то есть плодовитость, способность к зачатию), повышается вероятность выкидышей. Почти у половины носителей этой мутации рождаются дети с физическими отклонениями.

Хромосомы с реципрокными транслокациями встречаются примерно у 1 пары родителей из 600.

Кроме того, взаимная транслокация может вызвать заболевания организма-носителя. Например, миелолейкоз — одна из форм злокачественного заболевания крови — развивается в результате обмена фрагментами между 9-й и 22-й хромосомой.

Центрическая транслокация (также её называют робертсоновской, в честь первооткрывателя Уильяма Робертсона) — это перестройка, при которой длинное плечо одной хромосомы встаёт на место короткого плеча другой. Получается хромосома, состоящая из двух длинных плеч разных хромосом. Такой обмен обычно случается между хромосомами, у которых центромера (перетяжка) находится почти на конце, отчего короткое плечо даже может быть не видно в микроскоп.

Эта мутация считается одной из самых распространённых среди людей, встречается у каждого тысячного новорождённого. На развитие носителя она обычно не влияет, но может проявиться в потомстве: повышает риск выкидыша и рождения ребёнка с отклонениями в кариотипе (полном хромосомном наборе). Например, одна из форм наследуемого синдрома Дауна возникает из-за центрической транслокации 21-й хромосомы.

Изохромосомия

Если одно плечо хромосомы исчезнет, а на его место зеркально встанет копия другого плеча, получится изохромосома. По сути эта мутация представляет собой сочетание двух других — делеции (одно плечо полностью исчезает) и дупликации (другое плечо дублируется) — с соответствующими последствиями.

Чем меньше пропавшее плечо, тем меньше генетический дисбаланс. Продолжая сравнение со сборником инструкций: при изохромосомии пропадает половина страницы и вместо неё повторно печатают другую половину. Если на пропавшей части страницы текста было мало, разобраться в инструкции в целом этот дефект не помешает. Если много или она была важной — могут возникнуть проблемы.

К какому врачу обращаться при подозрении на хромосомные мутации

Хромосомными мутациями занимается врач-генетик. Он выявляет генетические нарушения, оценивает риски передачи их по наследству, диагностирует врождённые заболевания и определяет лечение. Также к генетику за консультацией обращаются пары, которые планируют рождение ребёнка. Особенно это важно для будущих родителей, которые уже имеют неприятный опыт в этой области (бесплодие, выкидыши, мертворождение, смерть детей в раннем возрасте, физические и умственные отклонения у старшего ребёнка) или состоят друг с другом в кровном родстве. Чтобы выяснить, есть ли у родителей мутации и повлияют ли они на потомство, врач назначает генетические исследования.

Кроме этого, проверку на хромосомные мутации проводят ещё в двух случаях: при подозрении на онкологические заболевания и во время беременности, в рамках дородовой диагностики плода. В первом случае от выявления мутации зависит, какое врач назначит лечение. Во втором — исследование позволит оценить риски наследственных болезней.

Методы выявления хромосомных мутаций

Обычно для обнаружения хромосомных перестроек используют цитогенетическое исследование (кариотипирование) — изучают качество и количество хромосом, рассматривая их под микроскопом в момент деления клетки (именно тогда копируется генетический материал и хромосомы можно увидеть). Обычно в качестве образца выступает венозная кровь, но иногда используют и другие материалы: слюну, околоплодные воды, костный мозг.

Самый распространённый метод цитогенетического исследования — это анализ кариотипа лимфоцитов: в лимфоцитах (белых кровяных тельцах) выявляют хромосомы, окрашивают их специальными красителями и затем оценивают их размер и структуру.

Если при первом исследовании кариотипа обнаружили хромосомные нарушения, назначают более подробный и расширенный анализ, чтобы определить, какие именно перестройки произошли и как они могут повлиять на здоровье человека и его детей.

Наиболее точным методом для выявления делеций и дупликаций считается сравнительная геномная гибридизация на ДНК-микроматрицах. Образцы ДНК помечают флуоресцентными метками и наносят на микрочип, чтобы подключённый к компьютеру микроскоп оценил структуру хромосом.

Чтобы определить, грозит ли ребёнку врождённое наследственное заболевание из-за хромосомной мутации, проводят пренатальное (дородовое) исследование. Для этого примерно на 9–10-й неделе беременности у будущей матери берут на анализ венозную кровь — в ней в это время можно обнаружить ДНК плода.

Перестройки в структуре хромосомы у плода, которые влекут за собой осложнения беременности и отклонения в развитии, можно также предположить по некоторым гормонам и белкам в крови матери. Их позволяют обнаружить скрининги — комплексные исследования венозной крови, которые проводятся в первом и третьем триместре.

Источники

1. Клаг У. С., Каммингс М. Р., Спенсер Ш. А., Палладино М. А. Основы генетики. М., 2021.
2. Намазова-Баранова Л. С., Гинтер О. В., Полунина Т. А. и др. Синдром делеции 22q11.2: симптомы, диагностика, лечение // Вопросы современной педиатрии. 2016. № 15(6). С. 590–595.
3. Шевченко В. А. Генетика человека : учебник. М., 2002.