Генетические мутации при раке

Что такое ДНК, гены и хромосомы

ДНК — это большая и сложная молекула дезоксирибонуклеиновой кислоты. Выглядит она как двойная спираль, состоящая из множества «кирпичиков» — азотистых оснований: аденина (A), гуанина (G), тимина (T) и цитозина ©. В их комбинациях зашифрована информация об устройстве и работе организма.

Между собой «кирпичики» скреплены сахарофосфатным остовом — эту несущую конструкцию ДНК можно сравнить с перилами спирально закрученной лестницы.

Строение ДНК — дезоксирибонуклеиновой кислоты

Если азотистые основания можно сравнить с буквами генетического кода, то гены — это целые слова.

По сути гены — это участки ДНК, в которых закодирована информация об одном конкретном признаке, например о группе крови человека, цвете глаз или волос.

Всего у человека около 20 000 генов.

Хромосомы — молекулы ДНК, плотно накрученные на «каркас», состоящий из белков.

Внешне большинство хромосом выглядят как X-образные конструкции с перетяжкой в центре

Всего у человека 46 хромосом — 23 пары. 22 из них содержат генетические «инструкции» по развитию организма, и одна пара отвечает за пол — XY (мужской) или XX (женский).

Что такое генетические мутации

Большинство клеток организма часто делятся. При этом им приходится удваивать количество молекул ДНК, чтобы в будущем распределить генетический материал по двум новым клеткам вместо одной старой.

Деление клетки — образование двух или более дочерних клеток из одной родительской

По-научному процесс удвоения молекулы ДНК называется репликацией.

В ходе репликации клеткам нужно копировать огромное количество генетической информации, поэтому иногда возникают ошибки — например, случайно могут быть переставлены, искажены или вырезаны гены. Это и есть генетические мутации.

Многие из них нейтральные, они никак не влияют на жизнедеятельность клетки. Есть и положительные — делающие клетку более устойчивой к внешним факторам. Но иногда мутации приводят к серьёзным заболеваниям, таким как рак.

«Сломанные» клетки с большим количеством мутаций в ДНК перестают подчиняться законам клеточной биологии. Они бесконтрольно делятся, уничтожают всё, что мешает им расти, становятся практически бессмертными.

В норме иммунная система распознаёт такие клетки и уничтожает их. Но иногда ей это не удаётся (раковые клетки умеют скрываться от иммунного удара). В этом случае мутировавшие клетки разрастаются и образуют злокачественную опухоль.

Соматические и герминальные мутации

Генетические мутации можно разделить на две большие группы — соматические и герминальные.

Соматические, или приобретённые, возникают в неполовых клетках организма. Это значит, они не передаются по наследству детям и внукам. Герминальные, или наследуемые, мутации происходят в половых клетках. Таким образом, родители могут передать их следующим поколениям.

По статистике, приобретённые — соматические — мутации гораздо чаще становятся причиной рака, чем герминальные.

Гены, ответственные за развитие рака

Наиболее важную роль в развитии рака играют три группы генов: протоонкогены, онкогены и гены — супрессоры опухолей.

Протоонкогены — это вполне здоровые предшественники онкогенов. Они регулируют жизненный цикл клетки: дают ей команды, когда нужно делиться, а когда — умирать.

Если в протоонкогенах произошли мутации, то они больше не могут командовать клетками как следует. В результате клетки начинают бесконтрольно делиться и трансформироваться в злокачественные.

Мутации в протоонкогенах, способные привести к раку:

• транслокация — переход фрагмента одной хромосомы на другую. В 90–95% случаев саркомы Юинга (опухоли костей и мягких тканей) обнаруживается транслокация между 11-й и 22-й хромосомой;
• делеция — исчезновение участка хромосомы. Потеря кусочка 13-й хромосомы может привести к ретинобластоме — злокачественной опухоли сетчатки глаза;
• миссенс-мутация — замена одной аминокислоты на другую. Может привести к раку молочной железы, кишечника, меланоме и многим другим видам онкологических заболеваний;
• инсерция — вставка лишнего сегмента в последовательность ДНК. Встречается в 1–5% случаев немелкоклеточного рака лёгкого.

Онкогены — мутировавшие протоонкогены, которые стимулируют рост злокачественной опухоли. Именно их активность приводит к бесконтрольному делению клеток.

Онкогены можно сравнить с неисправной педалью газа в автомобиле. Они заставляют клетку безостановочно делиться

Распространённые примеры онкогенов — EGFR и HER2. Мутации в них приводят к тому, что клетка начинает бесконтрольно размножаться.

Это может привести к развитию злокачественной опухоли, например к раку лёгких, толстой кишки, молочной и поджелудочной желёз, яичников, почек, мочевого пузыря.

Антионкогены, или опухолевые супрессоры, — гены, которые регулируют работу особых белков.

Такие белки выполняют очень важную задачу — исправляют ошибки при передаче генетического материала (ДНК), которые иногда возникают в процессе деления клеток.

Если в опухолевых супрессорах есть дефект, то белки работают плохо. В результате ошибки при делении клеток накапливаются, что может привести к злокачественному перерождению клеток.

Известные примеры опухолевых супрессоров — гены BRCA1 и BRCA2.

Ген BRCA1 кодирует белок, который регулирует рост клеток, препятствует их неконтролируемому делению, а также устраняет ошибки при передаче ДНК. Это помогает поддерживать генетическую информацию клетки стабильной. Однако при мутациях BRCA1 кодируемый им белок перестаёт правильно работать. Из-за этого возникает угроза злокачественного перерождения клеток некоторых органов.

Органы, в которых чаще всего развивается рак при мутациях гена BRCA1:

• молочные железы,
• яичники,
• толстая кишка,
• предстательная железа,
• поджелудочная железа.

Белок-супрессор, за который отвечает ген BRCA2, выполняет примерно такие же функции. При мутации гена BRCA2 может происходить злокачественное перерождение клеток и формирование опухолей некоторых органов.

Факторы риска развития рака

Для того чтобы здоровая клетка превратилась в злокачественную, в ней должен появиться целый набор мутаций. Зачастую не удаётся точно установить, что именно послужило спусковым крючком для злокачественного перерождения клетки. Это объясняется тем, что на человека постоянно воздействуют различные внешние факторы. И многие из них могут привести к поломкам в генах.

Если у человека есть один или несколько факторов риска, это не обязательно означает, что у него разовьётся рак.

Все факторы делятся на две большие группы: модифицируемые (на них можно повлиять и уменьшить вероятность онкологического заболевания) и немодифицируемые (неизменные).

Модифицируемые факторы риска развития рака:

• вирусные инфекции: папилломавирусная инфекция, инфекционный мононуклеоз, гепатит, ВИЧ;
• бактериальные инфекции (например, учёным удалось обнаружить взаимосвязь между инфицированием бактерией Helicobacter pylori и раком желудка);
• курение, в том числе пассивное (с ним связано до 90% случаев рака лёгкого);
• употребление спиртных напитков;
• плохая экология (в группе риска — люди, которые живут вблизи предприятий металлургической, нефтеперерабатывающей, алюминиевой промышленности, ТЭЦ, автомобильных дорог с высоким трафиком);
• ожирение (по данным различных исследований, избыточный вес повышает риск развития рака кишечника, молочной железы, матки, поджелудочной железы, яичников);
• ультрафиолетовое излучение (может привести к раку кожи);
• продолжительный контакт с канцерогенами в силу профессии (в группе риска — сотрудники нефтеперерабатывающих и коксохимических предприятий, лесопилок, химических заводов).

Риск рака лёгких у курильщиков выше в 30 раз по сравнению с теми, кто отказывается от этой вредной привычки

Немодифицируемые факторы риска развития рака:

• генетические предпосылки (на долю наследственного рака приходится около 5–10% всех случаев онкологических заболеваний);
• пол (у женщин чаще встречаются злокачественные опухоли репродуктивной системы, а у мужчин — рак лёгких, желудка, кишечника);
• возраст (чем старше человек, тем выше риск развития рака);
• национальность (например, среди евреев ашкенази высоко распространён наследственный рак молочной железы).

Диагностика герминальных мутаций

Если в семье, у кровных родственников, были случаи рака и болезнь у них развивалась в молодом возрасте, целесообразно сдать генетические исследования, способные выявить мутации в генах, и оценить риск развития рака.

При подозрении на синдром наследственного рака молочной железы и яичников назначают генетическое исследование на наличие мутаций в генах BRCA1 и BRCA2.

Также врач может назначить прицельные исследования на генетические мутации, связанные с другими видами рака.

Полезно сдать генетический анализ, который позволяет выявить наследственные онкологические синдромы — состояния, которые повышают риск развития многих видов рака. Этот анализ особенно информативен, если в семье есть или были случаи рака.

Источники

1. Злокачественные новообразования в России в 2022 году (заболеваемость и смертность) / под ред. А. Д. Каприна и др. М., 2023.
2. Онкология : учебник / под ред. В. И. Чиссова, С. Л. Дарьяловой. М., 2007.
3. Рак : информационный бюллетень / ВОЗ. 2021.
4. Друк И. В., Семенова Е. В., Логинова Е. Н. и др. Факторы риска развития онкопатологии // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2022. № 205(9). С. 116–128.