Рак лёгких

Что такое рак лёгких

«Рак лёгких» — собирательное название для злокачественных опухолей, которые образуются из клеток слизистой оболочки бронхов и лёгочных альвеол. Чаще всего это заболевание развивается у людей старше 50 лет, мужчины болеют им в 5–7 раз чаще, чем женщины. В 80–90% случаев рак лёгких развивается из-за курения табака.

Ежегодно в России этот диагноз ставят 50–60 тыс. человек, в 70% случаев это происходит на поздних стадиях, когда прогноз уже неблагоприятен. Рак лёгких долгое время может развиваться, никак себя не проявляя. А когда появляются первые симптомы — кашель, одышка, боль в груди, — их чаще всего на протяжении нескольких недель и даже месяцев считают проявлениями ОРВИ или бронхита. В результате человек обращается к врачу слишком поздно, когда опухоль уже разрослась и дала метастазы в другие органы.

Почти каждая пятая смерть от злокачественных новообразований приходится на долю рака лёгких.

Сейчас рак лёгких можно выявлять на ранней стадии с помощью низкодозовой компьютерной томографии. Однако в большинстве стран пока нет качественно работающей системы скрининга. В России бесплатно проводят флюорографию, но этот метод исследования не слишком чувствительный, особенно на ранних стадиях рака. А более эффективную низкодозовую компьютерную томографию, которая позволяет выявить даже самые маленькие новообразования, можно пройти только по назначению врача. В результате этот вид рака остаётся основной причиной смерти от онкозаболеваний как в России, так и во всём мире.

Рак лёгких обычно развивается после 50 лет, у мужчин — в несколько раз чаще, чем у женщин

Причины и факторы риска развития рака лёгких

Лёгкие — это парный орган, расположенный в грудной клетке. При вдыхании воздух в организм поступает через трахею. На уровне 4–5-го грудных позвонков она разделяется на два главных бронха, каждый из которых входит в своё лёгкое. Далее главные бронхи делятся на более мелкие бронхи и бронхиолы, образуя бронхиальное дерево. На конце бронхиальных ветвей расположены альвеолы — небольшие пузырьки, окружённые сетью капилляров. Через них происходит газообмен: кислород попадает в кровеносную систему, а обратно поступает углекислый газ. Бронхиальное дерево и альвеолы окружены паренхимой — пористой тканью, похожей на губку.

Строение лёгких напоминает древесную крону

Бронхи и альвеолы изнутри выстланы слизистой оболочкой, состоящей преимущественно из клеток эпителия. Они постоянно обновляются: полностью все клетки слизистой оболочки бронхов меняются за 2–3 недели, альвеол — за 10–12 дней.

При таком стремительном и постоянном процессе обновления ткани в её клетках накапливаются мутации. Некоторые мутации приводят к тому, что здоровая клетка трансформируется в злокачественную. В организме регулярно образуются потенциально раковые клетки, но они погибают сами или их уничтожает иммунная система. Однако изредка им удаётся уцелеть. Они начинают бесконтрольно размножаться, образуя опухоль, которая уничтожает окружающие здоровые ткани и отравляет организм продуктами своего метаболизма. Злокачественные опухоли лёгких в 60–70% случаев образуются из эпителия верхней части бронхиального древа. В более редких случаях рак формируется из эпителия альвеол.

Факторы, способствующие развитию рака лёгких:

• курение, в том числе пассивное. Оно играет самую значимую роль в развитии рака лёгких. Сигаретный дым содержит в себе более 60 канцерогенов. Многочисленные исследования показали: до 90% случаев рака лёгкого ассоциировано с курением, проживание в одной квартире с курильщиком увеличивает риск развития заболевания у некурящего на 20–30%;
• вредное производство и жизнь в экологически неблагоприятных районах. Вероятность развития заболевания выше у людей, живущих в мегаполисах, и у сотрудников вредных производств, где приходится регулярно контактировать с летучими канцерогенами. К ним относятся соединения мышьяка, хрома, кадмия, никеля, радон, асбестовая пыль, пестициды, дизельные выхлопные газы, обычная пыль;
• облучение. Развитию рака лёгких способствует регулярное воздействие радиоактивного и ионизирующего излучения;
• возраст и пол. Заболевание диагностируют преимущественно у людей старше 50 лет, у мужчин — в несколько раз чаще, чем у женщин;
• инфекции и воспалительные процессы в лёгких. К ним относятся пневмонии, COVID-19, хронический бронхит, бронхиальная астма;
• наследственность. Примерно в 8% случаев заболевание может быть обусловлено генетическими причинами, в таком случае оно развивается у человека, который не входит в группу риска. У людей, чьи ближайшие родственники (родители, дети, сёстры или братья) болели раком лёгких, риск столкнуться с этим диагнозом выше в 1,5 раза, чем у людей без отягощённого семейного анамнеза.

Стадии рака лёгких

Развитие онкологического заболевания проходит четыре стадии.

I стадия. Опухоль размером 1–3 см расположена в одном сегменте бронха, метастазов нет. Болезнь протекает бессимптомно. Если рак выявили и начали лечить на этой стадии, 60–80% пациентов после постановки диагноза живут 5 лет и более.

II стадия. Опухоль размером до 6 см, расположена в одном сегменте бронхов. Возможны метастазы в близлежащих лимфоузлах. На этой стадии появляются первые признаки заболевания — кашель, одышка, слабость. Показатель пятилетней выживаемости — 30–40%.

III стадия. Опухоль больше 6 см, она уже может затрагивать несколько сегментов бронхов. Количество метастазов в близлежащих лимфоузлах увеличивается. Симптомы рака становятся более явными: сильный кашель, кровохарканье, ощущение сдавленности в груди, слабость, снижение аппетита. Показатель пятилетней выживаемости составляет 5–30%.

IV стадия. Опухоль разрастается за пределы лёгкого, даёт метастазы в отдалённые органы — прежде всего в печень, почки, головной мозг, кости. Боль в грудной клетке не проходит, пациента мучат постоянные приступы кашля, у него значительно снижается вес. На этой стадии пятилетняя выживаемость не превышает 5%.

Прогноз пятилетней выживаемости напрямую зависит от стадии, на которой диагностировали рак

Скорость развития опухоли зависит от её типа, месторасположения, иммунитета пациента. В некоторых случаях рак лёгких прогрессирует в течение нескольких месяцев, в других может развиваться годами.

Для кодирования стадии рака в медицинских документах применяют международную систему TNM. В этой аббревиатуре Т расшифровывается как tumor (первичная опухоль), N — nodus (лимфоузлы), М — metastasis (метастазы). К этим буквам добавляют буквенно-цифровые коды, которые раскрывают характеристики каждого из этих трёх показателей. Например, Т2bN1M0 означает вторую стадию заболевания, опухоль достигает от 41 до 50 мм в диаметре в наибольшем измерении, есть метастазы во внутренних грудных (ипсилатеральных) или внутрилёгочных лимфоузлах, отдалённых метастазов нет.

Виды рака лёгких

Рак лёгких классифицируют по нескольким параметрам. В зависимости от места возникновения опухоли выделяют центральный и периферический рак лёгкого. При центральной форме заболевания, которая развивается в 70% случаев, опухоль образуется в крупных ветках бронхов. При периферической форме опухоль формируется в альвеолах. В зависимости от характера роста опухоли выделяют следующие виды рака:

• экзофитный: новообразование разрастается в просвет бронха;
• эндофитный: опухоль растёт в толщу лёгочной паренхимы — пористой ткани, похожей на губку;
• разветвлённый: опухоль окутывает участок бронха как муфта;
• смешанный: новообразование распространяется на несколько направлений.

По клеточному (гистологическому) строению злокачественные опухоли лёгких делятся на две большие группы — мелкоклеточный и немелкоклеточный рак лёгких. Мелкоклеточный рак лёгкого диагностируется примерно в 15% случаев. Такая опухоль быстро разрастается, даёт метастазы на ранних стадиях и поражает соседние органы.

Немелкоклеточный рак встречается в 85% случаев. Чаще всего он не слишком агрессивен, растёт медленно, на ранних стадиях его сравнительно легко удаляют с помощью хирургической операции. Существует три основных типа немелкоклеточного рака лёгких: аденокарцинома, плоскоклеточный рак и крупноклеточный рак.

Симптомы рака лёгких

На ранних стадиях рак лёгких, как правило, протекает бессимптомно. Первые признаки заболевания появляются, когда новообразование уже достигает 5–6 см, а в некоторых случаях успевает дать метастазы в близлежащие лимфоузлы. У человека увеличиваются лимфоузлы грудной клетки и постепенно развивается одышка и сухой кашель. Однако эти симптомы легко спутать с проявлениями ОРВИ, аллергии, бронхита, туберкулёза, хронической обструктивной болезни лёгких.

Если рак немелкоклеточный и его выявили на первой стадии, шанс прожить после лечения 5 лет и более есть у 60% пациентов, на второй стадии пятилетняя выживаемость составляет 40%. Но, к сожалению, на этом этапе развития заболевание выявляют только у 5–15% заболевших. На поздних стадиях заболевания шансы прожить 5 лет после постановки диагноза стремятся к нулю.

Основной симптом рака лёгких — кашель, от которого не получается избавиться с помощью сиропов, таблеток или ингаляций

Обычно начинают бить тревогу на третьей стадии рака, когда у человека развивается выраженная одышка, сильный кашель, причиняющий боль, а в мокроте появляются кровавые или гнойные прожилки. Также возникают симптомы, общие для любых онкологических заболеваний: слабость, быстрая утомляемость, потеря веса без видимых причин, субфебрильная температура (37,2–38,0 °C), головокружение, апатия.

На четвёртой стадии начинают разрастаться метастазы — вторичные очаги, которые чаще всего образуются в лимфатических узлах, костях, печени, головном мозге, надпочечниках. При метастазах в головном мозге беспокоят головокружение, головная боль, тошнота и рвота. Если рак лёгких метастазировал в печень, начинает болеть живот, возникает тошнота и рвота, желтеют кожные покровы. О вторичных очагах в костях сигнализируют сильные боли и патологические, плохо срастающиеся переломы. Метастазы в почках вызывают боли в пояснице, сложности с мочеиспусканием, отёки, вторичные очаги в надпочечниках проявляются дискомфортом и болью в спине и животе. При этом даже на четвёртой стадии лёгкие могут продолжать функционировать.

В некоторых случаях рак лёгких может проявляться нетипичными симптомами, к ним относятся:

• отёки лица, рук, верхней части тела, а также цианоз — синюшная окраска слизистых оболочек губ, мочек ушей, кончиков пальцев. Эти симптомы возникают, если опухоль или увеличившиеся лимфоузлы сдавливают верхнюю полую вену;
• боль в плечевом суставе, атрофия мышц предплечья, онемение пальцев, синдром Горнера, при котором развивается птоз (патологическое опущение) верхнего века, западают глаза, а зрачки остаются суженными даже при ярком свете. Такие симптомы возникают, если опухоль образуется в верхушке лёгкого и прорастает в расположенные рядом позвонки, плевру, нервы;
• остеоартропатия — синдром, при котором утолщаются кости голеней и предплечий, опухают локтевые и голеностопные суставы, утолщаются концевые фаланги пальцев;
• синдром гиперкортицизма. При некоторых видах рака лёгкого в крови повышается количество гормонов надпочечников и нарушается обмен белков, жиров и углеводов. В результате развивается ожирение, жировая клетчатка откладывается в первую очередь в зоне лица, шеи, верхней части туловища;
• гиперкальциемия — повышение уровня кальция в плазме крови;
• миастенический синдром Ламберта — Итона — редкое заболевание, которое характеризуется прогрессирующей слабостью мышц ягодиц и ног, нарушением речи.

Диагностика рака лёгких. К какому врачу обращаться

Чаще всего при первых симптомах, характерных для рака лёгких, человек обращается к терапевту или пульмонологу — врачу, который занимается заболеваниями органов дыхания (бронхи и лёгкие). Специалист собирает анамнез и проводит физикальный осмотр, в который входит тщательная пальпация шейно-надключичных зон, позволяющая определить увеличение лимфоузлов. Реже пациенты записываются на приём к неврологу, эндокринологу или хирургу, если заболевание проявляется неспецифическими симптомами.

Для уточнения диагноза назначают инструментальные и лабораторные исследования и при подозрении на рак пациента направляют к онкологу для дальнейшей диагностики и лечения.

Инструментальные виды диагностики

Первый этап инструментальной диагностики рака лёгких — рентгенография. Результаты этого исследования не всегда бывают информативны: опухоль на снимке выглядит как бесформенное тёмное пятно, нельзя установить, злокачественное это новообразование или доброкачественное. Тем не менее рентген позволяет отличить опухоль от пневмонии и других заболеваний.

Для скрининга рака лёгких используют флюорографию, но она не слишком информативна на ранних стадиях заболевания

Для уточнения диагноза назначают компьютерную томографию грудной клетки с внутривенным контрастированием. Перед сканированием пациенту вводят йодсодержащий препарат, который задерживает рентгеновские лучи и «подсвечивает» артерии, вены и мягкие ткани. Для роста раковой опухоли требуется большое количество кислорода и питательных веществ, поэтому кровообращение рядом со злокачественным новообразованием более интенсивное, а структура самой опухоли более плотная, чем у окружающих тканей. КТ позволяет выявить эти особенности, оценить расположение и размеры первичной опухоли и метастазов, состояние лёгких и сосудов.

Если КТ с контрастированием провести невозможно (например, у пациента есть заболевание щитовидной железы или аллергия), назначается магнитно-резонансная томография (МРТ) органов грудной полости.

Кроме того, при подозрении на рак лёгких назначается фибробронхоскопия. При этом исследовании через носовой ход (реже через рот) в дыхательные пути вводится гибкий зонд — эндоскоп, на котором закреплена миниатюрная камера и манипулятор. Изображение с камеры транслируется на экран компьютера, и врач с его помощью может оценить состояние лёгких. А с помощью щипцов отделяется небольшая часть опухоли, которую затем используют для гистологического исследования.

Более точно определить локализацию и стадию рака помогает эндобронхиальное ультразвуковое исследование (ЭБУС). Пациенту в трахею устанавливается специальная трубка, через которую вводится тонкий, гибкий бронхоскоп, на кончике которого находится оптический прибор и ультразвуковая головка. С помощью высокочастотных звуковых волн врач получает изображение тканей. Это исследование позволяет оценить локализацию и размер опухоли, выявить метастазы в лимфоузлах, исследовать состояние лёгких.

Дополнительные методы диагностики:

• КТ и МРТ головного мозга, органов брюшной полости;
• УЗИ шейно-надключичной зоны и органов брюшной полости;
• позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ-КТ) всего тела;
• торакоскопия — осмотр лёгких и бронхов с помощью миниатюрной видеокамеры, которая вводится через прокол в грудной клетке. Через него же забирают материал для биопсии.

Лабораторные виды диагностики

Установить точный диагноз позволяет гистологическое исследование. Для него необходим небольшой фрагмент опухоли или метастаза, который получают при фибробронхоскопии или торакоскопии. Также для комплексной диагностики рака лёгких выполняют анализ мокроты на атипичные клетки.

Дополнительные анализы используют как вспомогательный метод диагностики. Исследования на онкомаркеры помогают уточнить диагноз и выбрать тактику лечения.

Для оценки общего состояния пациента назначают клинический и биохимический анализ крови, коагулограмму, общий анализ мочи.

Общий анализ крови с лейкоцитарной формулой и ретикулоцитами, расширенный (венозная кровь)

Вен. кровь (+280 ₽) 94 1 день

94 бонуса

940 ₽

В корзину

1 день

Вен. кровь 280 ₽

940 ₽

В корзину

Биохимия 8

Вен. кровь (+280 ₽) 259 1 день

259 бонусов

2 590 ₽

В корзину

1 день

Вен. кровь 280 ₽

2 590 ₽

В корзину

Коагулограмма (гемостазиограмма)

Вен. кровь (+280 ₽) 179 1 день

179 бонусов

1 790 ₽

В корзину

1 день

Вен. кровь 280 ₽

1 790 ₽

В корзину

Общий анализ мочи

Моча 1 день

420 ₽

В корзину

1 день

Моча 0 ₽

420 ₽

В корзину

При некоторых видах рака также назначают генетические исследования, которые проводят на основе материала, собранного при биопсии. Их результаты помогают определить тактику лечения болезни. Например, вероятность того, что таргетная и иммунная терапия будет эффективной, выше именно при наличии таких онкогенных мутаций.

Лечение рака лёгких

Тактика лечения зависит от стадии заболевания, особенностей опухоли, наличия метастазов. Основной метод лечения рака лёгких хирургический. Дополнительно могут назначить химиотерапию, лучевую терапию, таргетные препараты, иммунотерапию.

Хирургическое лечение

На первой, второй и в некоторых случаях на третьей стадии рака новообразование операбельно. По возможности хирурги удаляют опухоль, прилегающие к ней участки ткани и близлежащие лимфоузлы через микроразрезы. В зависимости от стадии и размера опухоли могут провести следующие операции:

• лобэктомия — удаление одной доли лёгкого;
• билобэктомия — удаление двух долей лёгкого;
• пульмонэктомия — лёгкое удаляют целиком.

При необходимости до операции проводят химиотерапию, которая позволяет замедлить рост опухоли. Также её назначают после операции для уничтожения метастазов и клеток первичной опухоли, если они сохранились после операции.

Химиотерапия и лучевая терапия

Эти методы используют в комплексе с операцией или как самостоятельное лечение, если удалить опухоль хирургическим путём невозможно или по показателям здоровья операцию необходимо отложить.

При химиотерапии в организм вводят лекарственные препараты, которые разрушают ткань опухоли и замедляют её рост. Химиопрепараты наносят урон не только раковым, но и здоровым клеткам, поэтому у такого метода лечения довольно много побочных эффектов. Во время курса химиотерапии человек может чувствовать постоянную усталость, часто снижается аппетит, развивается диарея, тошнота и рвота, ухудшается состояние кожи, выпадают волосы.

При лучевой терапии раковые клетки уничтожают мощным узконаправленным потоком радиоактивных лучей. Этот метод применяют как самостоятельно, так и в сочетании с химиотерапией. Он достаточно эффективен, но тоже имеет большое количество побочных эффектов: снижение иммунитета, тошнота и рвота, выпадение волос, сухость и зуд кожи в месте облучения, диарея, снижение аппетита.

Таргетная терапия и иммунотерапия

Это сравнительно новые методы лечения онкологических заболеваний. Таргетные препараты — это лекарства, которые распознают злокачественные клетки по специфическим белковым маркерам, расположенным на их поверхности. Такие препараты прицельно воздействуют на эти клетки, уничтожая их или блокируя возможности роста и распространения опухоли.

Этот вид терапии обычно хорошо переносится, у него меньше побочных эффектов, пациент может принимать препараты дома, ему не нужно регулярно ездить в больницу, как при курсе химиотерапии. Но этот вид лечения подходит не всем, так как иногда на поверхности раковых клеток нет белков, которые могли бы стать мишенями для лекарства.

Иммунотерапия — это метод лечения, при котором искусственно стимулируется иммунитет человека для борьбы с онкологическим заболеванием. Раковые клетки находят способы спрятаться от иммунной системы. Специальные препараты помогают ей находить злокачественные клетки и атаковать их. Иммунотерапия доказала свою эффективность в лечении некоторых видов онкологических заболеваний, в том числе и рака лёгких, однако подходит такой метод не всем. Например, при мелкоклеточном раке лёгких иммунотерапия не применяется.

Паллиативное лечение рака лёгких

В большинстве случаев рак лёгких выявляют на третьей-четвёртой стадии, когда провести операцию уже невозможно. В таком случае для пациента разрабатывают схему паллиативного и симптоматического лечения.

Цель паллиативного лечения — уменьшить размер опухоли, замедлить её рост, снизить токсическое воздействие на организм и в результате повысить качество и увеличить продолжительность жизни пациента.

Методы, которые используют для паллиативной терапии:

• химиотерапия и лучевая терапия — помогают уменьшить опухоль и сдержать её рост;
• радиочастотная или лазерная абляция — точечно сжигает ткани раковой опухоли;
• химиоэмболизация опухоли — препятствуют делению раковых клеток за счёт введения в опухоль лекарств-цитостатиков;
• установка расширителей в бронхи — улучшает их проходимость;
• медикаментозная терапия — купирует симптомы онкологического заболевания благодаря применению обезболивающих препаратов и других лекарств;
• психологическая помощь — помогает улучшить эмоциональное состояние пациента, настроить его на борьбу с заболеванием.

Наблюдение после радикального лечения

Даже после успешного лечения болезнь может вернуться. Рецидивы заболевания случаются у 20–40% пациентов. Поэтому после терапии рекомендуется в течение 3 лет посещать врача каждые 3 месяца. На 4-й и 5-й год после постановки диагноза осмотры проводят раз в 6 месяцев. Через 5 лет, когда вероятность рецидива снижается, необходимо посещать врача раз в год.

Рацион при раке лёгких

Специальной диеты для больных раком не существует, пациенту достаточно придерживаться здорового рациона. Это поможет улучшить самочувствие и сохранить силы для борьбы с болезнью. Питание должно быть достаточно калорийным, но при этом легко усваиваться, чтобы не нагружать организм. При онкологических заболеваниях снижается аппетит, а во время лечения пациент страдает от приступов тошноты и рвоты. Чтобы облегчить процесс питания, пациентам с раком лёгких рекомендуется следовать следующим правилам:

• Питаться дробно — небольшими порциями, но часто, 5–6 раз в день.
• Употреблять достаточное количество воды.
• Тщательно пережёвывать пищу.
• Если часто тошнит, употреблять жидкие и пюреобразные блюда.
• Стараться включать в свой рацион больше фруктов, овощей, зелени.
• Ограничить употребление соли и сахара.
• Избегать фастфуда, жареных, копчёных, солёных блюд, пищу лучше готовить на пару, запекать или тушить.

Профилактика рака лёгких

Чтобы снизить вероятность рака лёгких, рекомендуется вести здоровый образ жизни.

Основные рекомендации:

• Отказаться от курения: это главный фактор риска рака лёгких.
• Минимизировать употребление алкоголя: спиртное способствует развитию многих заболеваний, в том числе онкологических.
• Укреплять иммунитет: чаще бывать на свежем воздухе, заниматься физкультурой, больше двигаться.
• Соблюдать режим труда и отдыха, спать не менее 7–9 часов в сутки.
• Своевременно лечить инфекционные, воспалительные заболевания, в том числе ОРВИ, бронхиты, аллергии.
• Использовать современные средства защиты на производстве, если работа предполагает частый контакт с канцерогенами.
• Правильно и сбалансированно питаться.

Курение — главный фактор риска развития рака лёгких

Также рекомендуется регулярно проходить диспансеризацию и раз в год делать флюорографию лёгких. Но это исследование не слишком информативно на ранних стадиях рака: оно пропускает от 30 до 60% мелких опухолей. Куда более эффективна низкодозовая компьютерная томография лёгких (НДКТ). НДКТ пока не входит в обязательную диспансеризацию, и эту процедуру нельзя пройти самостоятельно, без направления врача. Но её назначают тем, кто находится в группе риска по раку лёгких, поэтому во время диспансеризации стоит обязательно рассказать врачу, что человек относится к группе людей с высокой вероятностью развития этого заболевания (в первую очередь это относится к курящим).

Прогноз рака лёгких

Прогноз зависит в первую очередь от стадии, на которой выявлено заболевание. На первой стадии операции по удалению опухоли, как правило, проходят успешно и около 80% пациентов живут 5 лет и дольше после постановки диагноза. На второй стадии показатель пятилетней выживаемости составляет 30–60%. На третьей стадии во многих случаях выявленная опухоль уже неоперабельна, а пятилетняя выживаемость не превышает 15–20%. Пациенты с четвёртой стадией рака в 95% случаев умирают в первые несколько лет после постановки диагноза. Но это общие показатели, на них также влияют месторасположение опухоли, её гистологический тип, наличие отдалённых метастазов, возраст и состояние здоровья пациента. Например, у пациентов с немелкоклеточным раком прогноз в целом благоприятнее, чем у людей с более агрессивными опухолями.

Источники

1. Злокачественное новообразование бронхов и лёгкого : клинические рекомендации / Общероссийский национальный союз «Ассоциация онкологов России», Общероссийская общественная организация «Российское общество клинической онкологии». 2021.
2. Keith R. L. Lung Carcinoma (Lung Cancer) // MSD. 2023.
3. Лактионов К. К., Артамонова Е. В., Бредер В. В. и др. Практические рекомендации по лекарственному лечению немелкоклеточного рака лёгкого // Практические рекомендации RUSSCO, ч. 1. Злокачественные опухоли. 2023. Т. 10. № 3s2. С. 42–65.
4. Hecht S. S. Tobacco carcinogens, their biomarkers and tobacco-induced cancer // Nat Rev Cancer. 2003. Vol. 3(10). P. 733–744. doi:10.1038/nrc1190