Расширенная диагностика синдрома Жильбера (определение количества TA-повторов, аминокислотных замен p.G71R, p.P229Q в гене UGT1A1) в Новотитаровской

Зачем сдавать этот анализ?

Показания к исследованию:

• подозрение на синдром Жильбера;
• дифференциальная диагностика синдрома Жильбера и других заболеваний, при которых наблюдается повышенный уровень билирубина в крови;
• слабовыраженная неинфекционная желтуха;
• хроническая желтушность, которая поддаётся терапии барбитуратами;
• повышенная концентрация билирубина на фоне нормальных остальных биохимических показателей крови;
• обследование перед началом лечения препаратами, обладающими гепатотоксическим эффектом;
• прогноз индивидуальной токсичности противоопухолевых (иринотекан, белиностат) и других препаратов, а также корректировка дозы лекарственного средства с учётом индивидуального генетического профиля пациента.

Подробное описание исследования

Синдром Жильбера

Синдром Жильбера — состояние, при котором в крови периодически повышается уровень непрямого билирубина БилирубинЖёлчный пигмент. и возникает желтуха (пожелтение кожи и белков глаз).

Причина синдрома — мутации в гене UGT1A1. Он отвечает за выработку одного из печёночных ферментов — уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы 1, или УДФГТ 1. Это вещество помогает выводить из организма различные соединения, в том числе билирубин и продукты распада некоторых лекарственных препаратов.

У людей с синдромом Жильбера в клетках печени УДФГТ 1 меньше нормы примерно на 40%.

Из-за нехватки УДФГТ 1 билирубин хуже выводится, в результате может появляться лёгкая желтушность кожи и белков глаз на фоне стресса, физической нагрузки, различных заболеваний. При значительном повышении концентрации билирубина в крови могут развиться более выраженные симптомы: тошнота, снижение аппетита, боли в животе и др.

Генетический тест при диагностике синдрома Жильбера

Мутации в гене UGT1A1 приводят к тому, что выработка фермента УДФГТ 1 снижается.

Базовый генетический маркер синдрома Жильбера — увеличенное число ТА-повторов. Это короткие повторяющиеся участки ДНК в гене UGT1A1, которых в норме должно быть 6. Такой генетический вариант обозначается 6(TA)/6(TA). Если повторов 7 или 8 — активность фермента УДФГТ 1 снижена.

Таким образом, диагноз «синдром Жильбера» подтверждается, если результат анализа 7(TA)/7(TA), 7(TA)/8(TA) или 8(TA)/8(TA).

Ещё один генетический маркер синдрома Жильбера — аминокислотные замены. Это изменение определённого участка ДНК, когда на месте одной аминокислоты оказывается другая.

Замена p.G71R (c.211G>A) снижает выработку фермента УДФГТ 1, если:

1) есть увеличение числа ТА-повторов и хотя бы одна копия гена из двух имеет замену p.G71R (c.211G>A) (гетерозиготное носительство);
2) обе копии гена имеют замену p.G71R (c.211G>A) (гомозиготное носительство).

Замена p.P229Q (c.864+2842G>T) — нуклеотидная замена в интроне, которая может влиять на сплайсинг гена, снижая активность фермента УДФГТ 1.

Расширенный анализ позволяет выявить на 10% больше случаев синдрома Жильбера по сравнению с определением только TA-повторов.

Мутации в гене UGT1A1 и гепатотоксичные препараты

Варианты гена UGT1A1, ассоциированные с синдромом Жильбера, также влияют на переносимость некоторых препаратов. Из-за нехватки УДФГТ 1 продукты распада лекарств могут хуже выводиться из организма и накапливаться в нём.

К таким средствам относятся:

• иринотекан: используется для лечения глиобластомы, колоректального рака, рака лёгкого, желудка, поджелудочной железы;
• белиностат: применяется для лечения периферической Т-клеточной лимфомы.

Чтобы избежать токсического действия химиопрепаратов, может потребоваться снижение дозировки на 25–30%.

Источники

1. Vítek L., Tiribelli C. Gilbert’s syndrome revisited // Journal of Hepatology. 2023. Vol. 79(4). P. 1049–1055. doi:10.1016/j.jhep.2023.06.004
2. Иванова А. А., Максимов В. Н. Молекулярно-генетические аспекты синдрома Жильбера, синдромов Криглера — Найяра I и II типов // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2022. №8. С. 56–62. doi:10.31146/1682-8658-ecg-204-8-56-62
3. Hung Y. L., Chang P. F., Huang C. S. Molecular biology of glucose-6-phosphate dehydrogenase and UDP-glucuronosyltransferase 1A1 in the development of neonatal unconjugated hyperbilirubinemia // Pediatrics and Neonatology. 2024. Vol. 65(5). P. 419–426. doi:10.1016/j.pedneo.2024.02.003
4. Argevani L., Hughes C., Schuh M. J. Dosage adjustment of irinotecan in patients with UGT1A1 polymorphisms: a review of current literature // Innovations in Pharmacy. 2020. Vol. 11(3). Article 10.24926/iip.v11i3.3203. doi:10.24926/iip.v11i3.3203
5. Karas S., Innocenti F. All you need to know about UGT1A1 genetic testing for patients treated with irinotecan: a practitioner-friendly guide // JCO Oncology Practice. 2022. Vol. 18(4). P. 270–277. doi:10.1200/OP.21.00624
6. Nelson R. S., Seligson N. D., Bottiglieri S., et al. UGT1A1 guided cancer therapy: review of the evidence and considerations for clinical implementation // Cancers. 2021. Vol. 13(7). P. 1566. doi:10.3390/cancers13071566
7. Hulshof E. C., Deenen M. J., Nijenhuis M., et al. Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) guideline for the gene-drug interaction between UGT1A1 and irinotecan // European Journal of Human Genetics. 2023. Vol. 31(9). P. 982–987. doi:10.1038/s41431-022-01243-2

Что еще назначают с этим исследованием