Первичный иммунодефицит

Что такое иммунитет

Иммунитет — это система органов, тканей и биологических процессов, которые защищают организм от болезнетворных микробов, паразитов и инородных тел, проникающих извне, и уничтожают мёртвые и злокачественные клетки. Основные элементы иммунной системы начинают формироваться на 13-й неделе внутриутробного развития. В неё входят лимфатическая система, тимус, костный мозг, вилочковая железа, миндалины, аппендикс, селезёнка. Костный мозг вырабатывает защитные клетки — лимфоциты (особый вид лейкоцитов, белых кровяных телец), которые уничтожают патогены, а также синтезируют антитела Антитела (иммуноглобулины)Особые белки, которые вырабатываются В-лимфоцитами и служат для нейтрализации патогенов, попадающих в организм. Антитела либо самостоятельно уничтожают вирусы и бактерии, либо привлекают на помощь другие элементы иммунной системы (клетки-фагоциты, ферменты)..

Иммунитет бывает врождённым и приобретённым. С помощью собственных лимфоцитов и антител, полученных от матери, организм ребёнка с самого рождения способен обезвредить патоген. Приобретённый иммунитет формируется после того, как человек перенёс инфекционное заболевание или вакцинировался. Иммунная система «запоминает» патоген и при следующем столкновении с ним быстро вырабатывает антитела, которые уничтожают агрессора. Отражение удара патогенов с помощью лимфоцитов называют клеточным иммунитетом, а защиту антителами — гуморальным иммунитетом.

Вакцинация — один из самых надёжных способов формирования иммунитета против инфекций

Работа органов, входящих в иммунную систему, синтез защитных клеток и антител — это сложные и многоступенчатые процессы. И сбой в любом из них может привести к иммунодефицитному состоянию.

Что такое первичный иммунодефицит

Известно около 450 форм врождённых нарушений иммунитета, или врождённых ошибок иммунитета — так эти состояния принято называть последние несколько лет. Первичный иммунодефицит возникает из-за генетических дефектов и проявляется у ребёнка почти сразу после рождения или в младенческом возрасте. Из-за сбоя в работе иммунной системы организм не может противостоять вирусам и бактериям, поэтому дети с ПИД чаще и тяжелее болеют ОРВИ, бронхитами, пневмониями, отитами, синуситами. У них быстро развиваются любые воспалительные процессы, аллергические и аутоиммунные заболевания, а также злокачественные опухоли.

Первичный иммунодефицит встречается у 1 из 10 тыс. человек. Но, по мнению некоторых исследователей, этот показатель занижен из-за большого количества пропущенных диагнозов. По некоторым оценкам, в мире должно насчитываться около 6 млн человек с врождёнными нарушениями иммунитета. В России этот диагноз подтверждён у 3,5 тыс. человек, но на самом деле людей с ПИД в стране гораздо больше.

Причины появления первичного иммунодефицита

Основная причина первичного иммунодефицита — мутация в генах, которая передалась по наследству от одного или обоих родителей или возникла спонтанно. Чаще всего ПИД наследуется по аутосомно-рецессивному типу (когда ребёнок получает по одной копии сломанного гена от каждого из родителей) или Х-сцепленному типу (дефектный ген передаётся мальчику от его матери). Исследователи выделяют более 300 генов, мутации в которых вызывают эти заболевания.

Также считается, что врождённые ошибки иммунитета могут возникнуть под воздействием инфекций, которыми ребёнок внутриутробно заражается от матери (краснуха, герпес, токсоплазмоз, цитомегаловирус). Во многих случаях определить причину сбоя, который привёл к ПИД, вообще не удаётся.

Классификация первичного иммунодефицита

Большинство врачей и специалистов опираются на классификацию, предложенную комитетом экспертов по первичным иммунодефицитам Международного союза иммунологических обществ. Согласно этой классификации в редакции 2019 года, врождённые ошибки иммунитета подразделяют на 10 категорий.

Комбинированные иммунодефициты

К ним относятся прежде всего тяжёлые комбинированные иммунодефициты (ТКИН), которые встречаются преимущественно у мальчиков. При ТКИН в организме практически отсутствуют некоторые виды лимфоцитов ЛимфоцитыОдин из видов лейкоцитов (белых кровяных телец). К лимфоцитам относятся Т-клетки, которые отвечают за уничтожение патогенов и регулируют иммунный ответ; В-клетки, которые распознают вирусы и бактерии и вырабатывают против них антитела; и NK-клетки, которые уничтожают мёртвые и злокачественные клетки организма. — Т-клетки, а также в некоторых случаях — В-клетки и NK-клетки. Эти заболевания проявляются в первые недели или месяцы жизни ребёнка диареей, кандидозами, ОРВИ, пневмониями и другими инфекциями, а также аутоиммунными заболеваниями и нарушениями метаболизма. Для болезней характерны бесконечные рецидивы и атипично тяжёлое течение: например, цитомегаловирусная инфекция, которая у здорового человека чаще всего проходит бессимптомно, у таких детей даёт осложнения в виде пневмонии и гепатита. При ТКИН необходима пересадка костного мозга.

Комбинированные ПИД, ассоциированные с синдромальными проявлениями

К ним относятся синдромы Вискотта — Олдрича, Неймеген, Луи-Бар, Ди-Джорджи, Кабуки а также синдром гипериммуноглобулинемии Е. Генетический дефект вызывает не только иммунную недостаточность, но и другие отклонения (умственная отсталость, аномалии скелета, предрасположенность к онкологическим и сердечно-сосудистым заболеваниям). У детей с этими синдромами хуже работают Т- и В-клетки, обычно им назначают профилактический приём антибиотиков, противогрибковых и противовирусных препаратов, вводят иммуноглобулин. При синдромах Вискотта — Олдрича и Неймеген также показана пересадка костного мозга.

Преимущественно антительные дефекты (нарушение гуморального иммунитета)

К ним относятся общая вариабельная иммунная недостаточность и болезнь Брутона. При этих заболеваниях Т-клетки функционируют нормально, но практически отсутствуют В-клетки, а иммунная система не в состоянии вырабатывать антитела. Обычно такие состояния проявляются у ребёнка через несколько месяцев после рождения, когда количество антител, полученных от матери, уменьшается. Пациенты с антительными дефектами иммунитета часто страдают от инфекций (ОРВИ, ротавирус, гепатиты), у них могут возникнуть нетипичные реакции на прививки, развиться аутоиммунные заболевания, злокачественные опухоли. Таким детям профилактически вводят иммуноглобулин и назначают антибиотики при инфекциях.

ПИД с иммунной дисрегуляцией

При таких болезнях из-за генетических нарушений происходит разбалансировка работы иммунной системы. С одной стороны, она излишне активна, что приводит к аутоиммунным заболеваниям, при которых повреждаются органы и ткани собственного организма. С другой — нарушена система защиты от внешних патогенов. Пациентам с такой разновидностью ПИД прописывают лекарства, которые подавляют излишнюю активность иммунной системы, а также противогрибковые препараты и антибиотики для борьбы с инфекциями.

Врождённые дефекты числа и функций фагоцитов (клеток, которые поглощают патогенные микроорганизмы)

К таким болезням относятся нейтропении и хроническая гранулёматозная болезнь (ХГБ), для которой характерны частые инфекции, анемия, воспалительные процессы в лёгких, печени, лимфоузлах, ЖКТ. В терапии этих состояний применяют антибиотики, противогрибковые препараты, иммуномодуляторы. Большинству пациентов с ХГБ рекомендуется трансплантация костного мозга.

Дефекты врождённого иммунитета

Для этих заболеваний характерны сбои в механизмах противовирусной защиты и дефицит лимфоцитов и антител. В результате организм становится восприимчивым к микобактериям (вызывают бронхит, туберкулёз, хроническую болезнь лёгких), вирусным инфекциям. При этих заболеваниях показана антибактериальная терапия и введение иммуноглобулина.

Аутовоспалительные синдромы

У людей с такими синдромами иммунная система чрезмерно активно реагирует на любой раздражитель. Например, при этих заболеваниях регулярно поднимается температура и возникают воспалительные процессы, даже если никакой инфекции нет. При аутовоспалительных синдромах применяют препараты, подавляющие активность определённых клеток иммунитета.

Дефекты системы комплемента

Система комплемента — часть иммунной системы, которая включает в себя ферменты, необходимые для успешной борьбы с инфекциями. Если происходит сбой в формировании этих ферментов или нарушаются их функции, организм хуже справляется с любыми инфекциями, часто возникают воспаления, развиваются аутоиммунные заболевания. Одно из самых тяжёлых проявлений дефектов комплемента — наследственный ангионевротический отёк подкожной клетчатки и слизистых оболочек (отёк Квинке). Это жизнеугрожающее состояние, которое у людей с иммунодефицитом возникает без всяких видимых причин. При таком заболевании человеку могут вводить недостающие ферменты, переливать плазму крови, а также при необходимости проводить антибактериальную терапию. ​​

Недостаточность костного мозга

В эту группу входят заболевания, связанные с нарушением кроветворения. К ним относятся различные типы анемии Фанкони, врождённые дискератозы и синдромы костномозговой недостаточности. В зависимости от вида и тяжести заболевания пациентам стимулируют кроветворение с помощью препаратов, переливают необходимые компоненты крови, проводят трансплантацию костного мозга.

Фенокопии первичных иммунодефицитов

К этой группе можно отнести любое из вышеперечисленных иммунодефицитных состояний. В отдельную группу они выделяются потому, что вызваны спонтанной мутацией и не могут быть получены и переданы по наследству.

Симптомы первичного иммунодефицита

В подавляющем большинстве случаев первичный иммунодефицит проявляется в первые недели или месяцы жизни, но очень часто эти состояния не могут диагностировать, списывая заболевания на младенческую незрелость иммунитета.

По оценкам специалистов, от 70 до 90% случаев первичного иммунодефицита остаются нераспознанными

Синдромы, которые входят в обширную группу ПИД, могут сопровождаться самыми разными симптомами, но иммунологи выделяют несколько проявлений, по которым с высокой долей вероятности можно заподозрить врождённые ошибки иммунитета.

Характерные признаки первичного иммунодефицита:

• частые инфекционные заболевания и воспалительные процессы: восемь и более гнойных отитов, два или более тяжёлых синусита, две или более пневмонии в течение года;
• генерализованная форма заболеваний (инфекции быстро охватывают большое количество органов и систем организма), атипичное течение заболеваний;
• плохая восприимчивость к антибактериальной терапии: необходим длительный (более 2 недель) приём антибиотиков или их внутривенное введение;
• нарушение пищеварения, длительная диарея с потерей веса;
• частые абсцессы (гнойные воспаления) кожи или других органов, грибковые заболевания слизистых оболочек и кожи (кандидозы);
• повышенная температура тела, если других признаков инфекции нет, или, наоборот, нехарактерное отсутствие жара при сильном воспалительном процессе;
• аутоиммунные заболевания и пороки развития сердца, органов ЖКТ, скелета;
• серьёзные и нетипичные осложнения после прививок и хирургических вмешательств.

Если родители обнаружили у ребёнка два или более признака из этого списка, необходимо обратиться к врачу, чтобы исключить или подтвердить первичный иммунодефицит.

К какому врачу обращаться при первичном иммунодефиците

Диагностикой и лечением первичного иммунодефицита занимается аллерголог-иммунолог. Для выяснения причин и уточнения формы ПИД может потребоваться помощь генетика, а для лечения сопутствующих заболеваний — консультации эндокринолога, инфекциониста, педиатра, дерматолога. Во время приёма врач собирает информацию о жалобах, данные о развитии ребёнка и заболеваниях, которые он перенёс, а также семейный анамнез. После этого составляется план обследования, который может включать лабораторную (в том числе генетические тесты) и инструментальную диагностику.

Лабораторная диагностика

Общий анализ крови позволяет выявить снижение уровня лейкоцитов.

В биохимическом анализе крови на иммунодефицитные состояния может указывать снижение белка.

При подозрении на ПИД назначают исследование на антитела класса М, G, и А, которое позволяет оценить работу гуморального иммунитета, а также различные виды лимфоцитов, чтобы установить эффективность работы клеточного иммунитета.

Чтобы подтвердить диагноз и выявить причины иммунодефицитного состояния, проводят молекулярно-генетический анализ. При подозрении на конкретную форму ПИД выполняют исследование генов, отвечающих за эту ошибку иммунитета. Если мутация не установлена, необходимо полное экзомное или полное геномное секвенирование, чтобы уточнить форму ПИД. Секвенирование экзома — это исследование, которое позволяет расшифровать гены, которые принимают участие в кодировании белков, а секвенирование генома — более расширенный тест, который анализирует также «молчащие» участки генома, не принимающие участия в кодировании.

Быстро обнаружить дефекты в Т-клеточном и В-клеточном звене иммунитета также помогает исследование на выявление ДНК TREC и KREC. Это небольшие участки, которые «вырезаются» из цепи ДНК при созревании Т- и В-клеток. По их количеству можно определить, достаточно ли этих лимфоцитов для нормального функционирования иммунной системы.

Инструментальная диагностика

Помимо этого, пациенту могут назначить УЗИ, компьютерную томографию или рентгенографию, чтобы выяснить, насколько повреждены внутренние органы из-за сбоя иммунитета и сопутствующих заболеваний.

Лечение первичного иммунодефицита

Пациентам с первичным иммунодефицитом необходимо избегать инфекций и введения живых вакцин (от полиомиелита, ветряной оспы, паротита, кори, туберкулёза). Инфекционные заболевания лечат антибиотиками, при необходимости назначают профилактические курсы антибактериальной терапии. Если первичный иммунодефицит связан с нехваткой защитных антител, пациентам вводят иммуноглобулины, которые повышают сопротивляемость организма.

При большинстве форм первичного иммунодефицита показана трансплантация костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток, которые он вырабатывает. В последние несколько лет также развиваются генные методы терапии первичных иммунодефицитов.

Трансплантация костного мозга

Костный мозг вырабатывает гемопоэтические (кроветворные) стволовые клетки, из которых впоследствии образуются все компоненты крови, в том числе и лимфоциты, необходимые для нормальной работы иммунной системы. Успешная пересадка донорского костного мозга или его стволовых клеток «перезагружает» кроветворную систему человека с ПИД, в организме реципиента РеципиентЧеловек, которому переливают донорскую кровь или пересаживают донорский орган. начинает вырабатываться достаточное количество нормально функционирующих лимфоцитов. Как правило, это происходит по следующей схеме.

Сперва подбирается донор: он должен быть максимально совместим с реципиентом, иначе принимающий организм отторгнет пересаженные клетки. Совместимость определяется по наличию одинаковых антигенных комплексов системы HLA — индивидуального набора белков-антигенов, расположенных на поверхности клеток и регулирующих иммунный ответ. У донора забирают костный мозг из тазовых костей с помощью специальных игл. Процедура проводится под анестезией и абсолютно безболезненна и безопасна даже для детей. Есть и альтернативный метод: донор подвергается специальной обработке, после которой у него в крови появляется большое количество стволовых клеток. Затем их собирают с помощью специальной аппаратуры.

Перед трансплантацией пациенту с ПИД проводят курс химиотерапии, который фактически уничтожает его кроветворную систему, потому что даже малоэффективный иммунитет может вызвать отторжение чужеродного биоматериала.

Во время и после трансплантации пациент находится в стерильном боксе, чтобы избежать инфекций. Также ему переливают тромбоконцентрат и эритроцитарную массу — препараты, содержащие тромбоциты и эритроциты, которых в момент восстановления кроветворной системы у пациента не хватает. Даже при успешном исходе лечения пациент остаётся под наблюдением врача и нуждается в регулярных осмотрах.

Родители не могут быть донорами костного мозга для своих детей. Достаточно совместимыми с реципиентом могут быть его братья или сёстры

Трансплантация костного мозга далеко не всегда эффективна, в 20–50% случаев организм реципиента атакует донорские клетки, воспринимая их как чужеродных агентов, это называется реакцией «трансплантат против хозяина» (РТПХ). В лучшем случае это приводит к тому, что организм «откатывается» в своё изначальное иммунодефицитное состояние. В худшем — клетки начинают атаковать собственный организм, это состояние схоже с аутоиммунным заболеванием. Для подавления РТПХ назначают препараты, угнетающие иммунитет.

Генная терапия

Генная терапия тоже подразумевает замену стволовых клеток, только берут их не у донора, а у самого пациента. У человека с ПИД собирают стволовые клетки и с помощью вируса внедряют в них здоровую копию гена, дефект в котором привёл к иммунодефицитному состоянию. Обработанный биоматериал переливают пациенту. Такой метод лечения исключает РТПХ, но в данном случае существует риск развития лейкемии, которую вызывают вирусы, используемые для внедрения здорового гена. Такая терапия пока относится к экспериментальным методам и подходит для лечения далеко не всех видов ПИД, но в будущем она, очевидно, сможет заменить пересадку костного мозга.

Прогноз первичного иммунодефицита

Прогноз зависит от формы заболевания и от того, насколько быстро удалось поставить диагноз и начать лечение. При тяжёлых комбинированных иммунодефицитах благоприятный исход возможен, если правильный диагноз был поставлен в первые 3 месяца жизни и после этого успешно проведена трансплантация костного мозга. В таком случае ребёнок выживает в 90–95% случаев. Без необходимой терапии 98% детей с этим диагнозом погибают в первые 2 года жизни.

Пациенты с дефектом комплемента или дефицитом антител при ранней диагностике и адекватной терапии в большинстве случаев имеют благоприятный прогноз. При ошибках клеточного иммунитета и иммунодефицитах, ассоциированных с синдромальными проявлениями, прогноз зависит от большого количества факторов.

Профилактика первичного иммунодефицита

Специфической профилактики первичных иммунодефицитов не существует, так как эти состояния вызваны генетическими сбоями, на которые повлиять невозможно.

Будущие родители могут минимизировать риск рождения ребёнка с ПИД, пройдя перед зачатием скрининг на распространённые генетические мутации. Особенно важно это сделать тем, у кого в роду были случаи рождения детей с наследственными заболеваниями, в том числе с иммунодефицитом.

Оценить вероятность врождённых заболеваний, в том числе синдромов, ассоциированных с первичным иммунодефицитом, помогают неинвазивные обследования плода: комбинированный скрининг, который проводится в 1-м и во 2-м триместре, а также НИПТ — неинвазивные пренатальные тесты. Если риск развития наследственных и генетических заболеваний высок, назначают инвазивные исследования с использованием ворсин хориона и околоплодной жидкости, которые позволяют уточнить диагноз.

Самые сложные формы ПИД — тяжёлые комбинированные иммунодефициты, а также некоторые другие виды врождённых ошибок иммунитета — хорошо выявляются сразу после рождения ребёнка с помощью теста TREC и KREC. Например, в США это исследование включено в обязательный скрининг новорождённых. Раннее обнаружение этих заболеваний даёт больше шансов на успешное лечение и сохранение качества жизни.

Источники

1. Болков М. А., Тузанкина И. А., Шинвари Х. З., Черемохин Д. А. Классификация врождённых ошибок иммунитета человека, обновлённая экспертами комитета Международного союза иммунологических обществ в 2019 году/ Российский иммунологический журнал. 2021. № 24(1). С. 7–68.
2. Первичные иммунодефициты с преимущественной недостаточностью синтеза антител : клинические рекомендации / Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов, Национальная ассоциация экспертов в области первичных иммунодефицитов. 2022.
3. Фернандез Дж. Обзор иммунодефицитных состояний // MSD. 2023.
4. Buckley R. H. Molecular defects in human severe combined immunodeficiency and approaches to immune reconstitution // Annu Rev Immunol. 2004. Vol. 22. P. 625–655. doi:10.1146/annurev.immunol.22.012703.104614
5. Bousfiha A., Jeddane L., Picard C., et al. Human Inborn errors of immunity: 2019 Update of the IUIS Phenotypical Classification // J Clin Immunol. 2020. Vol. 40(1). P. 66–81. doi:10.1007/s10875-020-00758-x
6. Meyts I., Bousfiha A., Duff C., et al. Primary immunodeficiencies: a decade of progress and a promising future // Front Immunol. 2021. Vol. 18:11. P. 625753. doi:10.3389/fimmu.2020.625753