Моногенные заболевания

Что такое моногенные заболевания

Моногенные заболевания — патологии, которые вызваны мутацией только одного гена.

Ген — это небольшой участок молекулы ДНК. Все гены упакованы в хромосомы — длинные молекулы, расположенные внутри клеточного ядра.

Ген — инструкция, по которой организм строит себя

Генетические мутации возникают спонтанно или наследуются от родителей.

Типы наследования моногенных заболеваний

В медицине выделяют несколько типов наследования генетических заболеваний.

Основные типы наследования генетических болезней:

• аутосомные — не зависящие от пола ребёнка;
• сцепленные с полом ребёнка.

Вероятность получения генетической мутации от родителей зависит от типа наследования болезни — будет ли она аутосомно-доминантной или аутосомно-рецессивной.

Если болезнь аутосомно-доминантная, то ребёнок унаследует от родителей одну нормальную копию гена и одну сломанную. При этом с 50%-ной вероятностью мутация окажется «сильнее» и подавит здоровый ген.

Вероятность рождения ребёнка с патологией при аутосомно-доминантном типе наследования — 50%

В случае аутосомно-рецессивного заболевания ребёнок получает по одной копии сломанного гена от каждого родителя — носителя мутации. У матери и отца признаков патологии может и не быть, но у ребёнка болезнь проявится.

Вероятность наследования рецессивного заболевания — 25%. В 50% случаев дети с такими мутациями становятся только носителями. В 25% случаев генетической мутации не будет.

Вероятность рождения ребёнка с патологией при аутосомно-рецессивном типе наследования — 25%

Муковисцидоз и спинальная мышечная атрофия (СМА) относятся к числу наиболее распространённых аутосомно-рецессивных заболеваний.

Генетические заболевания, сцепленные с полом, возникают, когда у ребёнка происходит мутация в одной из половых хромосом — женской X или мужской Y.

Учёные установили, что один из генов X-хромосомы отвечает за цветовое зрение. Если мальчик получает от матери копию такого гена с мутацией, то у него развивается дальтонизм: ребёнок чаще всего различает жёлтый и синий цвета, а вот красный и зелёный кажутся ему похожими.

Тест Ишихары помогает выявить дальтонизм. Люди с такой особенностью зрения не смогут разглядеть цифры 8, 9, 12, 7 на этом изображении

Носительство моногенных заболеваний

У носителей моногенных заболеваний сломана только одна копия гена. Вторая копия компенсирует дефект, и болезнь не проявляется.

Однако опасность носительства состоит в том, что человек может передать дефектный ген своим потомкам. В этом случае заболевание может проявиться у них.

Если носителями генетической мутации стали оба родителя, то вероятность появления у них больного ребёнка намного выше.

Статистика по моногенным заболеваниям

Частота моногенных заболеваний варьируется от 1 случая на 2 000 новорождённых (муковисцидоз) до 1 случая на 350 000 (анемия Фанкони).

Коварство таких заболеваний состоит в том, что ребёнок может унаследовать их от внешне здоровых родителей — носителей патологии. При этом протекают болезни очень тяжело, а лекарства от них до сих пор не разработаны.

Распространённые моногенные заболевания

Известно около 5 000 моногенных заболеваний, и примерно половина из них наследуется по аутосомно-доминантному типу.

Наследственная нейросенсорная тугоухость — одно из самых распространённых моногенных заболеваний, оно обнаруживается у одного ребёнка из 1 000 новорождённых.

Причина болезни — мутации в одном из следующих генов: SLC26A4, GJB2, LOXHD1, OTOGL, TMPRSS3, MYO6.

Заболевание обычно проявляет себя в первые месяцы жизни ребёнка. Основные симптомы — ослабление слуха и вторичные речевые нарушения.

Муковисцидоз (кистозный фиброз) — распространённое моногенное заболевание (1 случай на 2 000–2 500 новорождённых), которое вызвано мутациями в гене CFTR.

При муковисцидозе нарушается работа желёз внешней секреции, то есть желёз бронхолёгочной системы, поджелудочной железы, печени, потовых желёз. Симптомы муковисцидоза связаны с тем, что секрет этих желёз становится вязким, густым, из-за чего его выделение затрудняется. В результате у пациентов может развиться тяжёлая пневмония, дыхательная и сердечная недостаточность, сахарный диабет, цирроз печени, лёгочные и желудочные кровотечения и другие осложнения.

Синдром Ушера типов 1C, 1D, 1B, 2A, 3A — моногенное заболевание, которое обнаруживается у одного новорождённого из 6 000. Болезнь вызвана мутациями в одном из генов: USH2A, CLRN1, MYO7A, CDH23, USH1C, которые приводят к нарушению работы зрительных и слуховых рецепторов. В результате у ребёнка развивается тугоухость, снижается зрение, затем в большинстве случаев наступает слепоглухота.

Фенилкетонурия — редкое моногенное заболевание (обнаруживается у 1 из 10 000 новорождённых), связанное с мутацией в гене PAH. Дети с такой патологией рождаются внешне здоровыми. Однако у них не усваивается фенилаланин — аминокислота, которая содержится в грудном молоке, молочных смесях и других белковых продуктах. Со временем фенилаланин накапливается в организме и повреждает нервную систему.

Ранние признаки фенилкетонурии: рвота, запах плесени от мочи и кожи, задержка психомоторного развития. Поздние: задержка физического развития, судороги, экзема на коже.

Синдром Ретта — болезнь, которая обнаруживается у одной новорождённой девочки из 10 000–15 000 (у мальчиков патология встречается крайне редко). Из-за мутаций в гене MECP2 нарушается работа нервной системы, прогрессирует умственная отсталость, мышцы слабеют. Дети с таким недугом не могут координировать свои движения, а их позвоночник искривляется.

Врождённые нарушения гликозилирования типов 1A, 1B, 1C, 1K, 1P — группа моногенных заболеваний, обусловленных мутациями в одном из генов: MPI, PMM2, ALG1, ATP7B, ALDOB. По статистике, такие патологии встречаются у одного ребёнка из 10 000 новорождённых.

Гликозилирование — это процесс, при котором к белкам организма при участии ферментов присоединяются новые «строительные блоки» (остатки сахаров) и образуются гликопротеины. Этот процесс очень важен для нормального развития детей.

Если гликозилирование нарушено, то у ребёнка возникает задержка в физическом и умственном развитии, нарушается свёртываемость крови, появляются патологии сердца, печени.

Аутосомно-рецессивная поликистозная болезнь почек — наследственное заболевание, которое обнаруживается у одного новорождённого из 20 000. Причина болезни — мутации в гене PKHD1.

Из-за генетической поломки на поверхности почек и внутри них образуются множественные кисты. Постепенно они разрастаются и замещают собой здоровые ткани. В результате почки теряют способность нормально фильтровать кровь и выводить мочу. Развивается хроническая почечная недостаточность.

Мукополисахаридоз типов 1H, 2, 3A, 3C — наследственные моногенные заболевания, вызванные мутациями в одном из генов: IDUA, IDS, HGSNAT, SGSH.

У пациентов с такой патологией нарушается обмен веществ, им не хватает ферментов, которые должны расщеплять длинные молекулы сахара — мукополисахариды. В результате сахар накапливается в тканях и органах и постепенно их разрушает. Основные симптомы болезни: задержка физического развития, умственная отсталость, дефекты костей и хрящей, грыжи, увеличение печени и селезёнки, проблемы с сердцем.

Наследственная фруктозурия (непереносимость фруктозы) — достаточно редкое моногенное заболевание, которое встречается у одного ребёнка из 23 000–40 000. Из-за мутации в гене ALDOB нарушается обмен фруктозы — фруктового сахара, который содержится, например, в мёде, яблоках, грушах, черносливе. В результате продукты её обмена накапливаются в организме и разрушают многие органы и системы.

Людям с наследственной фруктозурией придётся исключить из рациона продукты, которые содержат фруктовый сахар

Если пациент с таким диагнозом съест продукт, содержащий фруктозу, то у него появится тошнота, рвота и боль в животе. Если не скорректировать рацион, со временем разовьётся почечная и печёночная недостаточность.

Болезнь Баттена, или нейрональный цероидный липофусциноз, — моногенное заболевание, связанное с мутацией в одном из генов: TPP1, PPT1, CLN6. Частота встречаемость болезни — 1:25 000.

У пациентов, страдающих от болезни Баттена, в организме накапливается пигмент липофусцин. Он токсически воздействует на клетки и разрушает их. Признаки заболевания: приступы эпилепсии, снижение зрения, прогрессирующие двигательные и умственные нарушения.

Синдром Смита — Лемли — Опица — нарушение обмена холестерина, спровоцированное поломками в гене DHCR7. Болезнь выявляют у одного новорождённого из 29 000.

Из-за генетической поломки у ребёнка возникают пороки развития, например дополнительные пальцы на руках (полидактилия)

Основные симптомы этого моногенного заболевания: низкорослость, умственная отсталость, нарушение формирования пальцев рук и ног, пороки развития внутренних органов.

Болезнь Вильсона — Вестфаля — Коновалова (гепатоцеребральная дистрофия) — моногенная болезнь, обусловленная мутациями в гене ATP7B. Частота встречаемости: 1 случай на 30 000–100 000 новорождённых.

У людей с таким заболеванием медь не выводится из организма. Она накапливается во внутренних органах и постепенно разрушает их. Пациенты с болезнью Вильсона — Вестфаля — Коновалова часто страдают от проблем с сердцем и печенью, патологий свёртываемости крови, неврологических расстройств.

Галактоземия — патология, ассоциированная с мутациями в гене GALT. Генетические нарушения приводят к тому, что у человека не усваивается галактоза — молочный сахар, который содержится в большинстве молочных продуктов.

У детей с галактоземией симптомы проявляются с первых дней жизни — желтуха, увеличение печени, нистагм (непроизвольные движения глаз), судороги, рвота. По мере прогрессирования болезни появляется катаракта. Ребёнок отстаёт в физическом и умственном развитии.

Частота встречаемости — 1 случай на 40 000–60 000 новорождённых.

Нейрофиброматоз II типа — редкое (1:50 000) моногенное аутосомно-доминантное заболевание, связанное с мутациями в гене NF2.

У пациентов с этой болезнью нарушена работа белка нейрофибромина-2, который в норме должен подавлять рост опухолей. Из-за того, что белок не работает как следует, образуются множественные доброкачественные опухоли, локализующиеся в центральной нервной системе и по ходу периферических нервов.

Тирозинемия I типа — очень редкая болезнь (1 случай на 100 000–120 000 новорождённых), которая возникает у людей с мутациями в гене FAN. У пациентов с таким диагнозом не хватает фермента, который участвует в метаболизме аминокислоты тирозина. В результате в крови накапливаются токсичные вещества, которые негативно влияют на печень, нарушают свёртываемость крови. У детей с тирозинемией часто бывает задержка умственного и физического развития.

Болезнь Андерсона — Фабри — наследственное моногенное заболевание, обусловленное поломкой гена GLA. Распространённость болезни — 1 случай на 117 000 новорождённых.

При болезни Андерсона — Фабри развивается дефицит фермента α-галактозидазы A. В органах накапливаются продукты обмена жиров, которые начинают разрушать прежде всего почки, сердце, сосуды головного мозга.

Болезнь Тея — Сакса — очень редкое заболевание, которое в мире обнаруживается у одного новорождённого из 120 000 (у евреев ашкенази частота встречаемости намного выше — 1 случай на 3 000 человек).

Ашкенази — этническая группа евреев, исторически населяющая Центральную и Восточную Европу

Из-за мутаций в гене HEXA в нейронах (нервных клетках) накапливаются фрагменты клеточных оболочек. Из-за этого нейроны постепенно разрушаются. Страдают головной и спинной мозг.

Наиболее яркие симптомы болезни Тея — Сакса: трудности с глотанием, невозможность сфокусировать взгляд, нарушение двигательной активности, снижение зрения и слуха, задержка умственного развития, судороги.

Анемия Фанкони — моногенная болезнь, связанная с мутациями в одном из генов: FANCA, FANCC, FANG. Частота встречаемости — 1 случай на 350 000 новорождённых.

Из-за анемии Фанкони у пациента нарушается кроветворение, образуются злокачественные опухоли, возникают пороки развития. Признаки заболевания — частые кровотечения, кровоподтёки на коже, вялость, бледность, склонность к инфекциям.

Диагностика моногенных заболеваний

Обнаружить носительство мутаций в генах и оценить риск рождения ребёнка с моногенным заболеванием помогают генетические исследования.

Обнаружить мутации в одном из генов, вызывающих наследственную нейросенсорную тугоухость (SLC26A4, GJB2, LOXHD1, OTOGL, TMPRSS3, MYO6), и исключить или подтвердить этот диагноз помогает прицельный анализ.

Диагностировать муковисцидоз позволяют специальные генетические исследования.

Синдром Ушера типов 1C, 1D, 1B, 2A, 3A — тяжёлое моногенное заболевание, которое в большинстве случаев приводит к слепоглухоте ребёнка, — позволяет выявить тест на генетические мутации.

Определить мутации в генах, которые могут привести к фенилкетонурии, помогает генетический тест.

Обнаружить синдромы Ретта, синдром Смита — Лемли — Опица, а также болезнь Вильсона — Вестфаля — Коновалова, болезнь Баттена, болезнь Тея — Сакса и болезнь Андерсона — Фабри помогают прицельные генетические исследования, выполнить которые можно в Лаборатории Гемотест.

Также генетические тесты позволяют выявить наследственную непереносимость фруктозы (фруктового сахара), чтобы своевременно разработать особый рацион.

В Лаборатории Гемотест можно сдать и анализы на самые редкие генетические патологии, такие как аутосомно-рецессивная болезнь почек, мукополисахаридоз, нейрофиброматоз II типа и другие.

Кроме того, всем, кто планирует беременность, собирается стать донором спермы или яйцеклеток, целесообразно пройти комплексные исследования на носительство наиболее часто встречающихся моногенных заболеваний.

Что делать носителю после диагностики

У носителя генетического заболевания мутация присутствует только в одной копии гена. Такой человек, как правило, здоров и не имеет симптомов заболевания, поскольку неповреждённая копия гена компенсирует дефект.

По статистике, большинство людей — носители некоторого количества генетических заболеваний.

При этом если мутация одинакова у партнёров, планирующих ребёнка, то болезнь с высокой долей вероятности проявится у малыша. Генетические исследования позволяют ещё на этапе планирования беременности оценить риск рождения больного ребёнка.

Источники

1. Бочков Н. П. Клиническая генетика. М., 2001.
2. Thomson G., Esposito M. S. The genetics of complex diseases // Trends Cell Biol. 1999. Vol. 9(12). P. M17—20.