Болезнь Краббе

Болезнь Краббе: общие сведения

Болезнь Краббе (галактозилцерамидный липидоз, глобоидно-клеточная лейкодистрофия, острая детская лейкодистрофия) — это очень редкое наследственное заболевание, при котором постепенно повреждается нервная система. В результате человеку становится всё сложнее управлять движениями, сохранять равновесие, а в тяжёлых случаях — глотать, видеть и даже самостоятельно дышать.

Болезнь Краббе названа в честь датского невролога Кнуда Харальдсена Краббе, который впервые описал её в 1916 году.

Чтобы понять, как возникает болезнь Краббе, нужно разобраться в устройстве нервной системы. Головной и спинной мозг постоянно обмениваются информацией с разными частями тела. Например, чтобы поднять руку, головной мозг отправляет мышцам соответствующую команду, а если прикоснуться к горячему предмету, нервные окончания передают сигнал об опасности обратно в мозг.

Подобные сигналы проходят по нервным волокнам — длинным отросткам нервных клеток. Многие из них покрыты особой защитной оболочкой — миелином. Он работает как изоляция электрического провода: защищает сам нерв, ускоряет проведение импульсов по нему, помогает сигналам без потерь доходить от мозга к тканям и обратно.

Миелин покрывает нервное волокно не сплошным слоем, а отдельными участками, между которыми остаются небольшие промежутки

При болезни Краббе миелиновая оболочка постепенно разрушается. Из-за этого нервные сигналы начинают проходить медленнее, искажаются или вовсе не достигают нужного участка тела.

Заболевание может затронуть как головной и спинной мозг, так и периферические нервы — те, что проходят по всему телу и связывают мозг с мышцами, кожей и внутренними органами.

Болезнь Краббе встречается редко — примерно у 1–3 детей из 100 тыс. новорождённых. Первые симптомы обычно возникают в младенческом возрасте.

Причины болезни Краббе

Главная причина болезни Краббе — изменения в гене GALC, который отвечает за синтез особого фермента галактоцереброзидазы.

В норме этот фермент помогает организму расщеплять некоторые жироподобные вещества — липиды, которые образуются при обновлении миелина. Но при болезни Краббе галактоцереброзидаза практически не работает. Из-за этого в головном и спинном мозге, а также в периферических нервах начинает накапливаться липид психозин. Его избыток приводит к повреждению миелиновой оболочки.

Из-за токсического воздействия психозина миелиновая оболочка нервных волокон разрушается и нервные сигналы начинают передаваться всё хуже.

Болезнь Краббе передаётся по наследству по аутосомно-рецессивному типу. Это означает, что ребёнок может заболеть, только если получит изменённый ген GALC от обоих родителей — и от матери, и от отца. Сами они могут быть совершенно здоровы и даже не подозревать о том, что несут генетическую мутацию.

Вероятность наследования болезни Краббе, если оба родителя — носители мутации:

• 25% — рождение ребёнка с заболеванием;
• 50% — рождение здорового ребёнка, который, как и родители, станет бессимптомным носителем изменённого гена;
• 25% — рождение ребёнка, который не унаследует генетическую мутацию от родителей.

Эти вероятности не меняются от беременности к беременности. Например, если в семье уже есть ребёнок с болезнью Краббе, то риск рождения ещё одного малыша с таким диагнозом всё равно составляет 25%.

Формы и симптомы болезни Краббе

В зависимости от того, в каком возрасте появились первые симптомы и как быстро они прогрессировали, различают четыре основные формы болезни Краббе.

Инфантильная форма

Инфантильная форма — наиболее распространённая и тяжёлая разновидность болезни Краббе. Симптомы, как правило, появляются уже в первые 6 месяцев жизни младенца.

Поначалу ребёнок может расти и развиваться нормально. Но постепенно его поведение меняется — возникают трудности с кормлением, задержка развития, потеря приобретённых навыков.

Основные симптомы инфантильной формы:

• сильное беспокойство: ребёнок часто и подолгу плачет, болезненно реагирует на прикосновения и звуки, успокаивается с трудом;
• проблемы с кормлением: младенцу становится трудно сосать и глотать, он ест меньше обычного и плохо прибавляет в весе;
• изменение мышечного тонуса: мышцы делаются слишком напряжёнными либо, наоборот, слабеют. Из-за этого ребёнку трудно сгибать и разгибать ноги;
• задержка развития: малыш позже сверстников начинает удерживать голову, переворачиваться и осваивать другие движения;
• утрата навыков: ребёнок перестаёт выполнять действия, которые раньше ему удавались, например держать голову;
• ухудшение зрения: младенец хуже следит глазами за игрушками, перестаёт фиксировать взгляд на лицах родителей.

Поздняя инфантильная форма

При поздней инфантильной форме первые симптомы болезни возникают в возрасте от 6 месяцев до 3 лет. До этого ребёнок может развиваться в соответствии с возрастом: самостоятельно сидеть, ползать, ходить, произносить первые слова. Однако со временем родители замечают, что ему становится сложнее выполнять привычные действия. Развитие замедляется, затем ребёнок начинает терять освоенные навыки.

Основные симптомы поздней инфантильной формы:

• мышечная слабость: ребёнку сложно вставать с пола, подниматься по лестнице, бегать на прогулке;
• повышение мышечного тонуса: мышцы делаются чрезмерно напряжёнными, движения — скованными, могут появиться болезненные мышечные спазмы;
• нарушения походки: ребёнок часто спотыкается, падает, с трудом сохраняет равновесие;
• ухудшение зрения: малыш не видит мелкие предметы, хуже ориентируется даже в знакомом помещении;
• нарушения речи: малыш начинает говорить меньше, с трудом произносит слова;
• проблемы с глотанием: по мере прогрессирования болезни могут возникнуть трудности с пережёвыванием пищи и проглатыванием воды;
• задержка или остановка развития.

Первые нарушения походки при болезни Краббе могут напоминать обычную детскую неуклюжесть, поэтому родители не всегда сразу замечают проблему

Ювенильная форма

Ювенильная форма обычно проявляется в промежутке примерно с 3 до 18 лет. Это условные возрастные границы — они могут различаться в разных классификациях.

Основные симптомы ювенильной формы:

• нарушение походки и равновесия: ребёнок становится неуклюжим, часто спотыкается, ему сложно бегать, прыгать, заниматься спортом;
• нарастающая мышечная слабость: ребёнок с трудом поднимается по лестнице, не может проходить большие расстояния;
• скованность мышц: ноги могут непроизвольно выпрямляться, в них ощущаются болезненные спазмы;
• нарушение координации: ребёнок с трудом выполняет точные движения — например, не может пользоваться столовыми приборами, застегнуть пуговицы;
• ухудшение зрения: появляются сложности с чтением, распознаванием предметов;
• нарушения речи: слова становятся всё менее разборчивыми, речь — замедленной;
• трудности с обучением: ребёнку сложно сконцентрировать внимание, запомнить новую информацию, выполнить домашнее задание.

Взрослая форма

Взрослая форма — редкая разновидность болезни Краббе, при которой первые симптомы появляются у людей старше 18 лет.

Основные симптомы взрослой формы:

• мышечная слабость: человеку становится сложнее подниматься по лестнице, вставать со стула без помощи рук, быстро ходить или преодолевать привычные расстояния;
• изменение походки: шаги становятся более медленными и скованными, появляется ощущение тяжести в ногах, человеку приходится прикладывать больше усилий при ходьбе;
• нарушения равновесия и координации: человек начинает чаще спотыкаться, ему трудно ходить по неровным дорогам, сохранять устойчивость в общественном транспорте;
• мышечный гипертонус: мышцы непроизвольно напрягаются, вызывая боль и скованность, из-за чего становится сложнее выполнять привычные движения;
• нарушение чувствительности: в руках и ногах может появляться онемение, покалывание или ощущение ползания мурашек;
• ухудшение зрения: у некоторых людей постепенно снижается острота зрения, из-за чего становится сложнее читать, работать за компьютером или различать предметы вдали;
• нарушение речи и глотания: по мере прогрессирования заболевания речь может становиться менее чёткой, возникают трудности при проглатывании пищи и жидкости.

Осложнения болезни Краббе

Главная опасность болезни связана с постепенно прогрессирующим повреждением нервной системы. Человеку с таким диагнозом становится всё сложнее двигаться, глотать, говорить, выполнять привычные повседневные задачи. Кроме того, заболевание может привести к серьёзным осложнениям, некоторые из которых опасны для жизни.

Основные осложнения болезни Краббе:

• контрактуры: из-за длительного напряжения мышц и недостатка движений суставы постепенно теряют подвижность. Руки и ноги могут фиксироваться в согнутом положении;
• аспирационная пневмония: из-за нарушения глотания пища, жидкость или слюна могут попадать в дыхательные пути и вызывать воспаление лёгких;
• дыхательная недостаточность: при выраженном повреждении нервной системы нарушается работа дыхательных мышц. Организм перестаёт получать достаточно кислорода и человеку может потребоваться аппарат искусственной вентиляции лёгких (ИВЛ);
• истощение и обезвоживание: из-за тяжёлых нарушений глотания человек не может нормально есть и пить. Это приводит к значительной потере веса, дефициту питательных веществ и жидкости;
• утрата двигательных функций: по мере прогрессирования заболевания человек может полностью потерять способность самостоятельно передвигаться, сидеть и менять положение тела. Длительная неподвижность повышает риск пролежней;
• нарушение когнитивных функций: человеку становится труднее запоминать информацию, концентрировать внимание, понимать речь и осваивать новые навыки. При тяжёлом течении заболевания, особенно у маленьких детей, возможна утрата ранее приобретённых способностей.

Диагностика болезни Краббе

Болезнь Краббе важно выявить как можно раньше, поскольку некоторые методы лечения наиболее эффективны ещё до появления выраженных симптомов. Если нервная система уже сильно пострадала, помочь человеку с таким диагнозом становится гораздо сложнее.

Осмотр

Как правило, диагностикой болезни Краббе занимается невролог. У ребёнка врач оценивает мышечный тонус, движения, рефлексы, проверяет, как он развивается — когда начал держать голову, сидеть, ползать, не отстаёт ли в освоении этих навыков от сверстников. У взрослого невролог обращает внимание на походку, мышечную силу, координацию движений.

Специалист также может направить к генетику, который обязательно уточняет, когда появились первые симптомы, как быстро они нарастают и были ли в семье случаи похожих заболеваний, рекомендует специализированное обследование.

Лабораторная диагностика

Один из ключевых анализов крови при подозрении на болезнь Краббе — исследование активности галактоцереброзидазы. При этом заболевании фермент почти не работает, поэтому в организме накапливаются вещества, разрушающие миелиновую оболочку нервных клеток. Однако поставить диагноз по одному этому анализу невозможно: у некоторых здоровых людей активность фермента тоже бывает снижена.

Дополнительно врач может назначить анализ на психозин — именно это вещество и разрушает миелин. Как правило, особенно высокий уровень психозина обнаруживается у младенцев с тяжёлой формой болезни Краббе.

Для подтверждения диагноза проводят генетическое исследование, которое помогает выявить изменения в гене GALC, связанном с развитием болезни Краббе. Поскольку похожие симптомы встречаются и при других наследственных заболеваниях нервной системы, врач может назначить исследование сразу нескольких генов — генетическую панель. Это позволяет проверить несколько возможных причин заболевания за один анализ.

Инструментальные и другие исследования

Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга нативная и с контрастированием помогает обнаружить повреждения миелина — защитной оболочки нервных волокон. При болезни Краббе эта оболочка постепенно разрушается, из-за чего нервные клетки хуже передают сигналы друг другу. На снимках МРТ врач может увидеть участки головного мозга, в которых произошли такие изменения. Однако похожая картина бывает и при других заболеваниях, поэтому только по результатам МРТ поставить диагноз нельзя.

Другие исследования, которые могут назначить при подозрении на болезнь Краббе:

• электронейромиография (ЭНМГ): показывает, насколько хорошо нервы передают сигналы к мышцам;
• исследование вызванных потенциалов (ВП): помогает проверить, как сигналы от глаз и ушей поступают в головной мозг;
• осмотр офтальмолога: позволяет проверить зрение и обнаружить изменения, связанные с повреждением зрительных нервов;
• люмбальная пункция — процедура, при которой врач с помощью тонкой иглы берёт небольшое количество жидкости, окружающей головной и спинной мозг. При болезни Краббе в этой жидкости иногда обнаруживают повышенный уровень белка.

Исследование вызванных потенциалов помогает понять, как нервная система реагирует на вспышку света, звук или другой раздражитель.

Неонатальный скрининг

Особенно важно выявить болезнь Краббе ещё до появления первых симптомов. Для этого существует неонатальный скрининг — обследование новорождённых в первые дни жизни.

Для анализа берут несколько капель крови из пятки малыша, затем в лаборатории проверяют, насколько активно работает фермент галактоцереброзидаза. При необходимости также измеряют уровень психозина.

Для неонатального скрининга у малыша берут несколько капель крови из пятки и наносят их на специальный тест-бланк

Скрининг новорождённых на болезнь Краббе проводят не везде. Поэтому, если заболевание уже встречалось в семье, родителям следует обратиться к врачу-генетику. Он расскажет, какие исследования понадобятся ребёнку и когда их следует провести.

Лечение болезни Краббе

Полностью вылечить болезнь Краббе невозможно, однако у некоторых пациентов можно замедлить повреждение нервной системы. Для этого проводят трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток — клеток донора, из которых в организме образуются новые клетки крови.

После пересадки донорские клетки приживаются в костном мозге и начинают делиться. Некоторые из них способны вырабатывать достаточное количество фермента галактоцереброзидазы, которого не хватает при болезни Краббе.

Со временем часть таких «свежеиспечённых» клеток проникает в нервную систему и доставляет туда работающий фермент. Благодаря этому снижается количество токсичных веществ (прежде всего психозина), которые повреждают миелиновую оболочку нервов.

Наибольший эффект трансплантация стволовых клеток даёт, если провести её до появления первых симптомов.

Прогноз болезни Краббе

Прогноз болезни зависит от скорости повреждения нервной системы и от того, как быстро было начато лечение.

Наиболее неблагоприятный прогноз — у инфантильной формы болезни Краббе. Без специфической терапии (трансплантации стволовых клеток) большинство детей умирают в первые годы жизни.

При поздней инфантильной и ювенильной форме заболевание обычно прогрессирует медленнее и продолжительность жизни может составлять многие годы.

При взрослой форме пациенты могут десятилетиями вести привычный образ жизни, однако рано или поздно им понадобится помощь с передвижением, выполнением повседневных дел.

Профилактика болезни Краббе

Болезнь Краббе — наследственное заболевание, которое развивается, если ребёнок получает изменённую копию гена GALC от каждого из родителей. В такой ситуации предотвратить развитие болезни обычными профилактическими мерами невозможно, однако оценить риск её передачи ребёнку можно ещё на этапе планирования беременности.

Для этого будущим родителям рекомендуется обратиться к врачу-генетику, особенно если в семье уже были случаи болезни Краббе. Специалист может назначить генетическое тестирование и объяснить, как уменьшить вероятность рождения ребёнка с болезнью Краббе — в том числе с помощью ЭКО с предварительным генетическим исследованием эмбрионов.

Источники

1. Komatsuzaki S., et al. Clinical characteristics of 248 patients with Krabbe disease: quantitative natural history modeling based on published cases // Genetics in Medicine. 2019. Vol. 21. P. 2208–2215. doi:10.1038/s41436-019-0480-7
2. Cousyn L., et al. Brain MRI features and scoring of leukodystrophy in adult-onset Krabbe disease // Neurology. 2019. Vol. 93. P. e647—e652. doi:10.1212/WNL.0000000000007943
3. Yoshimura A., et al. Predominant corticospinal tract involvement in a late infant with Krabbe disease // Japanese Clinical Medicine. 2016. Vol. 7. Art. JCM.S40470. doi:10.4137/JCM.S40470
4. Qiu W., et al. Large-scale study of clinical and biochemical characteristics of Chinese patients diagnosed with Krabbe disease // Clinical Genetics. 2018. Vol. 93. P. 248–254. doi:10.1111/cge.13071